５１６医学院学报ＡｃａｄＪＣｈｉｎＰＬＡＭｅｄＳｃｈＭａｙ２０１４，３５（５）ｈｔｔｐ：／／ｊｙｊｘｘｙｘｂ．ｐａｐｅｒｏｐｅｎ．ｃｏｒｎ小细胞肺癌免疫治疗临床和基础研究现状杨纪华，焦顺昌总医院肿瘤内科，北京１００８５３摘要：小细胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）恶性程度很高，患者一线治疗后很快复发转移，二线治疗可选药物少，治疗效果差。随着分子生物学发展，免疫治疗可能突破ＳＣＬＣ治疗瓶颈，带来新希望。ＳＣＬＣ的过继陛免疫治疗及抗独特型疫苗治疗效果仍有争议，现多种临床实验正在进行中。基础研究发现ＢＣＬ一２、Ｌｉｖｉｎ基因有望成为ＳＣＬＣ诊断和治疗的新靶点。关键词：小细胞肺癌；免疫治疗；肿瘤疫苗中图分类号：Ｒ７３４．２文献标志码：Ａ文章编号：２０９５—５２２７（２０１４）０５—０５１６—０３ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—５２２７．２０１４．０５．０３３网络出版时间：２０１４—０１—１０１７：２２网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／１１．３２７５．Ｒ．２０１４０１１０．１７２２．００６．ｈｔｍｌＳｔａｔｕｓｑｕｏｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＹＡＮＧＪｉ—ｈｕａ，ＪＩＡＯＳｈｕｎ—ｃｈａｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＪＩＡＯＳｈｕｎ—ｃｈａｎｇ．Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｏｓｃ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｃｙｏｆｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）ｉｓｖｅｒｙｈｉｇｈ．ＴｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｐｏｏｒｄｕｅｔｏｉｔｓｒａｐｉｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｆｔｅｒｔｈｅｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｔｈｅｆｅｗａｖａｉｌａｂｌｅｄｒｕｇｓｕｓｅｄｉｎｔｈｅｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｍａｙｂｒｅａｋｔｈｅｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳＣＬＣ，ｔｈｕｓｕｓｈｅｒｉｎｇｉｎａｇｌｉｍｍｅｒｏｆｈｏｐｅｆｏｒｉｔ．ＴｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｃｃｉｎｅｏｎＳＣＬＣｉｓｓｔｉｌｌｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｎｕｍｂｅｒｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓａｒｃｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ．ＩｔｈａｓｂｅｅｎｓｈｏｗｎｉｎｂａｓｉｃｓｔｕｄｉｅｓｔｈａｔＢｃｌ－２ａｎｄｌｉｖｉｎｇｅｎｅａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳＣＬＣ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ｎｅｏｐｌａｓｍｓｖａｃｃｉｎｅｓ小细胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）是人类常见型ｐ５３基因的腺病毒共同培育。临床前研究证明大鼠树突的恶性实体瘤之一，多数病人确诊时已发生转移，患者５细胞转染Ａｄ．ｐ５３，接种大鼠后可诱发杀伤性Ｔ淋巴细胞产年生存率仅为２％～１０％…。患者经一线化疗后可得到暂时生【３】。Ｃｈｉａｐｐｏｒｉ等［４１进行了ＩＮＧＮ一２２５（Ａｄ．ｐ５３一ＤＣ）免疫治疗缓解，但大多数患者短时间内出现复发，复发后放疗、化Ｉ／Ⅱ期临床研究，人组患者为病情稳定的已完成化疗的广疗效果均不理想。而靶向治疗如Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ联合ＥＰ方案、舒泛期ＳＣＬＣ患者。在５４例患者中，１４例出现有效免疫反应，尼替尼联合ＥＰ方案、拓扑替康联合贝伐单抗目前均为Ｉ、其中１１例后期二线化疗有效。４０例无免疫反应患者中，５Ⅱ期临床试验，疗效尚在观察中口】。以上传统的放化疗并例二线化疗有效。产生免疫反应和无免疫反应的病例中各未使患者获得进一步的生存获益，ＳＣＬＣ的治疗已处于瓶颈，自中位生存时间分别为１２．６个月和８．２个月（Ｐ－０．１３１）。目前迫切需要新的治疗策略来提高疗效。免疫治疗具有特异性Ｍｏｆｆｉｔｔ癌症中心正在开展ＩＮＧＮ一２２５（Ａｄ．ｐ５３一ＤＣ）治疗ＳＣＬＣ杀伤肿瘤残留细胞，维持患者长期生存的潜在优势，所以，患者Ｉ，Ⅱ期临床试验”】。另有ＩＮＧＮ一２２５是否协同全反式免疫治疗有望成为ＳＣＬＣ治疗的中心环节。现针对ＳＣＬＣ的维甲酸（ａｌｌｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ，ＡＴＲＡ）的一项随机Ⅱ期临床免疫治疗基础及临床实验综述如下。试验（ＮＣＴ００６１７４０９１也在该中心展开，增加ＡＴＲＡ将减少骨１ＳＣＬＣ相关疫苗的临床研究髓抑制，增加树突状细胞分化并加强其功能，与Ａｄ．ｐ５３孵１．１ＳＣＬＣ的过继性免疫治疗ｐ５３基因是人们在基因治疗育时增加其抗肿瘤能力。以上两项研究的对照组均为最佳中最早选择的一种治疗基因，肺癌的基因治疗主要是采用支持治疗［５１。野生型ｐ５３基因，通过与腺病毒而构建成Ａｄｐ５３。ＩＮＧＮ一２２５１．２抗独特型疫苗抗独特型疫苗是由外源性的肿瘤相关（Ａｄ．ｐ５３一ＤＣ）产生于自体外周血单核细胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ抗原（ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ，ＴＡＡ）免疫动物，产生特异ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓ，ＰＢＭＣ），分离患者自体ＰＢＭＣ，在体外型抗体Ａｂｌ，而Ａｂｌ本身具有免疫原性，用Ａｂｌ免疫动物可与ＩＬ一４及粒一巨细胞集落刺激因子作用后，再与含人野生产生抗独特型抗体Ａｂ２【６】。部分Ａｂ２在三维空间上类似外源性ＴＡＡ，称为Ａｂ２Ｂ，这种ｐ型的抗独特型抗体被称为体收稿日期：２０１３－１１一０４基金项目：总后勤部卫生部保健课题（ＢＷＳｌ１Ｊ０１０）内的抗原内镜像，它可以模拟抗原激发相应的淋巴细胞增作者简介：杨纪华，女，在读博士，主治医师。研究方向：肿瘤的殖，重诱导机体免疫系统产生针对ＴＡＡ的特异型抗体Ａｂ３，综合治疗。Ｅｍａｉｈｚｚｍｙｊｈ＠１６３．ｃｏｍ而Ａｂ２Ｂ即为抗独特型疫苗。Ａｂ２ｐ具有模拟抗原及免疫通信作者：焦顺昌，男，主任医师，教授，博士生导师。Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｏ调节的双向作用，能克服机体的免疫耐受，诱导出机体对ｓｃ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ万方数据医学院学报ＡｃａｄＪＣｈｉｎＰＬＡＭｅｄＳｃｈＭａｙ２０１４，３５（５）ｈｔｔｐ：／／ｊｙｊｘｘｙｘｂ．ｐａｐｅｒｏｐｅｎ．ｃｏｎ５１７肿瘤抗原的主动特异性免疫反应。ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ疫苗：长链多唾液酸（ｐｏｌｙＳＡ）位于胚胎神经细胞黏附分子上的侧链，在ＳＣＬＣ细胞表面高度表达。据Ｋｒｕｇ等Ｆ】临床试验证实，患者用未经修饰的ｐｏｌｙＳＡ或Ｎ一丙酰一ｐｏｌｙＳＡ（ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ）与钥孑Ｌ戚血蓝质（ＫＬＨ）结合，并在不同阶段与免疫辅助剂Ｑｓ一２１混合，在５例接种未经修饰的ｐｏｌｙＳＡ患者中，只有１例对ｐｏｌｙＳＡ的ＩｇＭ抗体升高。而所有６例接种ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ的患者均产生针对ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ的ＩｇＭ抗体，５例还产生针对未修饰ｐｏｌｙＳＡ的交叉抗体。还有５例患者产生针对ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ的ＩｇＧ抗体，但不产生针对ｐｏｌｙＳＡ的交叉抗体。用流式细胞仪也证实针对ＳＣＬＣ反应的ＩｇＭ抗体的存在。结果表明，接种ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ（不是ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ）能产生持续的高滴度抗体反应。Ｋｒｕｇ等懈Ｉ既往的研究中，患者注射３０斗ｇ的ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ，可出现显著的抗体反应，但一些患者出现周同神经病和共济失调症状。为进一步明确ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ疫苗在体内产生抗体的最低有效剂量及安全性，Ｋｒｕｇ等懈】义入组了１８例局限期及广泛期ＳＣＬＣ患者，全部患者均在初始治疗后４～１２周无疾病进展。在第ｌ、２、３、４、８、１６周注射１０斗ｇ或３斗ｇＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ（同时混合１００斗ｇ免疫佐剂ＱＳ一２ｔ）。每剂量组均有９例患者人组，接种疫苗之前，各组均有１名患者体内可测出低滴度ｐｏｌｙＳＡ抗体。在注射１０¨ｇ的ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ组，所有患者均产生抗ｐｏｌｙＳＡ的ＩｇＭ抗体（中位滴度１／１，２８０ＥＬＩＳＡ法），除ｌ例外所有患者均产生了抗ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ的ＩｇＭ和ＩｇＧ抗体（中位滴度１／１０，２４０）。注射３“ｇ的ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ组抗体反应较低，６例患者出现针对ｐｏｌｙＳＡ抗体反应（中位滴度１／１６０１，通过荧光活化细胞分选系统（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｅｌｌｓｏｒｔｉｎｇ，ＦＡＣＳ），在接种疫苗后的患者血清中均出现ＳＣＬＣ细胞强免疫应答，在１０¨ｇ和３“ｇ实验组中各有６例和３例患者血清中出现ＳＣＬＣ细胞强应答。１例（共１８例）患者出现３级共济失调，目前机制不清。此实验中ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ—ＫＬＨ疫苗最终产生高滴度的抗体反应，在１０斗ｇ剂量组的抗体反应强于３斗ｇ组。研究证实产生针对ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ的安全、有效免疫剂量是１０“ｇ。ＮＰ—ｐｏｌｙＳＡ多价疫苗：Ｋｒｕｇ等”ｌ还将ＮＰ—ＰｏｌｙＳＡ与一些糖脂质抗原构建成了多价疫苗，包括ＮＰ—ＰｏｌｙＳＡ和４个在ＳＣＬＣ过表达的糖脂类抗原ｆｆｕｃｏｓｙｌ—ＧＭｌ、ＧＤ２、ＧＤ３、ｇｌｏｂｏＨ），这５个糖脂类抗原在ＳＣＬＣ组织活检中均有高表达。这种多价疫苗产生的混合性单克隆抗体对ＳＣＬＣ的近１０种细胞系均有杀灭作用，其巾每１种抗原与ＫＬＨ共轭的疫苗，用于免疫治疗的安全性及免疫原性均在各自单独的实验中证实，均表现出稳定的免疫原性”ｌ。目前，此五价疫苗临床试验正进行，人组患者为完全或部分缓解的ＳＣＬＣ患者，我们期待这个实验出现令人欣喜的结果［１０１０ＢＥＣ２／ＢＣＧ疫苗：神经节苷脂ＧＤ３在ＳＣＬＣ组织巾高度表达，而正常组织中几乎不表达。用针对ＣＤ３的单克隆抗体Ｒ２４免疫同系小鼠而获得的抗独特型单克隆抗体就是ＢＥＣ２，ＢＥＣ２可模拟肿瘤相关抗原神经节苷脂ＧＤ３，激发人体内抗ＧＤ３抗体产生。Ｇｒａｎｔ等””采用ＢＥＣ２／ＢＣＧ疫苗治万方数据疗小细胞肺癌，共入组１５例患者，其中８例广泛期，７例局限期。在实验中Ｇｒａｎｔ增加ＢＣＧ剂量，而保持ＢＥＣ２原剂量不变，在１３例可评估患者中，５例产生了抗ＧＤ３抗体，而所有的患者均产生抗ＢＥＣ２抗体。实验不良反应轻微，仅１４例患者出现３级皮疹。中位总生存期为２０．５个月。产生抗ＧＤ３抗体的患者无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ—ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）明显延长。局限期患者在此治疗中明显获益，目前一项大型随机Ⅲ期临床试验正在着手进行，入组患者经病理检查证实为局限期小细胞肺癌，ＫＰＳ≥６０，要求已经完成４周期双药联合诱导化疗及放疗。但是，Ｇｉａｃｃｏｎｅ等【ｌ“入组５１５例局限期ＳＣＬＣ（ＬＤ—ＳＣＬＣ）患者，在接受４—６周期化疗和胸部放疗后，随机分为最佳支持治疗组（ｎ＝２５８）和２．５ｍｇＢＥＣ２／ＢＣＧ疫苗接种组（ｎ＝２５７），该疫苗的初期毒性是短暂性皮肤溃疡及轻微流行性感冒样症状。中位随访时间３６．５个月，中位总生存期差异无统计学意义（最佳支持治疗１６．４个月【９５％ＣＩ：１４．６～２０．３】；ＢＥＣ２／ＢＣＧ１４．３个月【９５％ＣＩ：１３．０一１７．７１；ＨＲ＝１．１２［９５％ＣＩ：０．９ｌ一１．３７１），ＰＦＳ无差异。Ｆｕｃｏｓｙｌ—ＧＭｌ疫苗：针对细胞表面抗原的免疫治疗对消除ＳＣＩ。Ｃ化疗耐药的微转移灶是一种新的治疗方法。研究表明，ＳＣＬＣ细胞中含有丰富的神经节苷ｎ旨ｆｕｃｏｓｙｌ—ＧＭｌ，且为特异性靶点。前期临床研究显示，来源于牛甲状腺组织的岩藻糖ＧＭｌ可产生强烈的免疫原性。Ｋｒｕｇ等”３】研究了在ＳＣＬＣ初始治疗有效后，予以患者３种不同剂量合成ｆｕｃｏｓｙｌ—ＧＭｌ的免疫治疗，结果表明，３０斗ｇ剂量组的５例（共６例）和１０斗ｇ剂量组中的３例（共５例）ＩｇＭ抗体升高到ｌ：８０或更高，其中７例也在流式细胞仪得到证实。３斗ｇ剂量组无抗体滴度超过ｌ：８０。在８例有抗体反应的患者中６例产生强烈的补体介导的细胞毒反应。结论认为，合成的ｆｕｅｏｓｙｌＧＭｌ—ＫＬＨ结合物能诱导产生针对ｆｕｃｏｓｙｌＧＭｌ的ＩｇＭ抗体反应。２ＳＣＬＣ免疫治疗相关基础研究２．１ＩＩ。一１５和抑制性Ｔ细胞ＣＤ４＋Ｔ细胞有协同辅助免疫作用，了解ＳＣＬＣ细胞与ＣＤ４＋Ｔ细胞之间的相互作用，将有助于研究有效的分子免疫治疗。Ｗａｎｇ等”４１发现ＳＣＬＣ细胞可减少辅助性Ｔ淋巴细胞数量，有部分ＳＣＬＣ细胞分泌因子诱导ＩＬ—１０分泌，从而使血液中健康淋巴细胞向ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤｌ２７＋、Ｈｅｌｉｏｓ一抑制性Ｔ细胞分化。Ｗａｎｇ等阻断ＩＬ—ｌｏ受体或ＴＧＦ一１３信号系统没有改变ＳＣＬＣ细胞的免疫抑制作用，但在阻断ＩＬ一１５时起到逆转ＳＣＬＣ细胞的上述免疫作用，ＩＬ—１５与调节Ｔ细胞的诱导相关。在ＳＣＬＣ细胞中检查到ＩＬ一１５的存在，那么提示抑制ＣＤ４＋增殖的ＳＣＩ。Ｃ细胞会分泌ＩＬ一１５。这一新的发现表明ＳＣＬＣ细胞可能会通过分泌ＩＬ—１５诱导ＣＤ４＋介导的免疫抑制，从而下调局部或系统免疫反应。以上数据提示我们ＩＬ一１５和抑制性Ｔ细胞可以成为新的治疗靶点，阻断ＩＬ—１５逆转ＳＣＬＣ细胞的免疫抑制作用，可能会恢复有效免疫反应，杀灭肿瘤细胞，改善患者生存。２．２Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＢＣＬ一２和Ｃａｓｐａｓｅ一３细胞凋亡在肿瘤的发生发展中起负作用。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是一种凋亡抑制蛋白家族成员，也是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的５１８医学院学报ＡｃａｄＪＣｈｉｎＰＬＡＭｅｄＳｃｈＭａｙ２０１４．３５（５）ｈｔｔｐ：／／ｊｙｊｘｘｙｘｂ．ｐａｐｅｒｏｐｅｎ．ｃｏｍ过度表达抑制了细胞凋亡，利于细胞的异常增殖和恶性转化。ＢＣＬ一２蛋白的功能是阻遏细胞凋亡，并协助细胞抵抗免疫系统的监视作用，最终导致肿瘤的形成，其过度表达已被证实存在于多种肿瘤组织中。Ｃａｓｐａｓｅ一３是Ｃａｓｐａｓｅ家族中重要的凋亡执行者之一，抑制Ｃａｓｐａｓｅ一３的活性或拮抗其功能可使细胞凋亡受抑。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ主要在凋亡通路的下游抑制Ｃａｓｐａｓｅ一３发挥抗凋亡的效应。王艳等”剐研究了以上蛋白在肺癌组织中的表达，在正常对照组中，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＢＣＬ一２、Ｃａｓｐａｓｅ一３几乎不表达，但在ＳＣＬＣ和ＮＳＣＩ。Ｃ组织中Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＢＣＬ一２均表现为过表达。在ＳＣＬＣ中ＢＣＬ一２的阳性表达率为（６３．４％），显著高于ＮＳＣＩ。Ｃ（３０％）；而ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达则与ＢＣＬ一２表达规律相反，ＳＣＬＣ巾Ｓｕｒｖｉｖｉｎ阳性表达率（２９．３％）显著低于ＮＳＣＬＣ（７０％ｏ可见ＢＣＬ一２可能是ＳＣＬＣ的凋亡中的关键蛋白之一，ＢＣＩ．一２或ＢＣＩ。一２与其他基因的协同发挥着主要的抗凋亡作用。ＳＣＩ。Ｃ巾，ＢＣＩ．一２的高表达可能弥补了ｓｕｎ，ｉｖｉｎ的低表达，或者是ＳＣＬＣ中存在其他抗凋亡因子。同样，姚峰等研究发现．ＳＣＩ。Ｃ巾ＢＣＬ一２过表达，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达相对不高，提示在ＳＣＩ．Ｃ中，对细胞凋亡抑制起主导作用之一的是ＢＣＩ。一２，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ可能只起辅助作用。在ＳＣＬＣ和ＮＳＣＬＣ中，Ｃａｓｐａｓｅ一３的表达水平一致，分别为５１．２％和４０％，两者阳性率差异无统计学意义ｆＰ＞０．０５）。２．３ＬｉｖｉｎＬｉｖｉｎ是凋亡抑制蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏ—ｒｅｉｎ，ＩＡＰ）家族的新成员，Ｌｉｖｉｎ的高级结构更类似Ｓｕｒｖｉｖｉｎ。近年来已有在浅表性膀胱癌、胃肠道肿瘤和非小细胞肺癌等实体瘤组织和血清中检测出Ｌｉｖｉｎ和抗Ｌｉｖｉｎ抗体异常表达的研究报道。孙兵等”６】研究显示，Ｌｉｖｉｎ蛋门主要位于肿瘤细胞的胞质中，为粗细大小不一的棕黄色颗粒，在ＳＣＬＣ组织５６．６７％（１７／３０）表达阳性，而癌旁正常肺组织低表达，为１２．５０％（２／１６），差异有统计学意义ｆＰ＜０．０１），其表达与ＴＮＭ分期、淋巴结转移和肿瘤大小无关。在３０例ＳＣＬＣ组织中Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白的表达率为２６．６７％，明显低于癌旁正常肺组织中Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白的表达率（８１．２５％），表明Ｃａｓｐａｓｅ一３的失表达与ＳＣＬＣ发生相关，Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白失表达可能在ＳＣＬＣ细胞的恶性转化及发生发展中起重要作用。有研究推测Ｌｉｖｉｎ基因的高表达可能会下调Ｃａｓｐａｓｅ一３的表达，使之失去水解蛋白酶的活性，从而抑制凋亡的发生，细胞异常增殖，导致癌变。目前对ｌＡｖｉｎ的研究刚刚起步，还有许多问题尚未阐明，但相信随着研究的进一一步深入，Ｌｉｖｉｎ有望成为ＳＣＬＣ诊断和基因治疗的新靶点，为ＳＣＬＣ的免疫治疗开辟一条新途径。３结语ＳＣＬＣ部分免疫治疗项目已经在临床开展，部分研究显示出良好疗效，预示了免疫治疗在ＳＣＬＣ综合治疗中的前景”“。由于ＳＣＬＣ免疫治疗的机制尚待完全阐明，免疫治疗要成为ＳＣＬＣ的常规治疗方法尚需时日。未来应开展免疫治疗在预防ＳＣＬＣ术后复发转移、与放化疗联合增加疗效以及在维持治疗中的作用的临床试验，为免疫治疗成为ＳＣＩ．Ｃ综合治疗组成部分提供证据支持。万方数据参考文献１程颖．小细胞肺癌治疗研究进展［Ｊ］．中国处方药，２０１０，１０１（８）：４４—４７．２王欢．小细胞肺癌治疗进展［Ｊ］．军医进修学院学报，２０１２，３３（４）：４２２—４２４．３ＮｉｋｉｔｉＨａＥＹ，ＣｈａｄａＳ，Ｍｕｒｏ—ＣａｃｈｏＣ，ｅｔａ１．Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎａｎ（ＩＣａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｃｔｉｖａｔｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｒａｎｓｄｕｃｅｄｗｉｔｈｆｉｄｌ—ｌｅｎｇｔｈｗｉｌｄ—ｔｙｐｅｐ５３［Ｊ］．ＧｅｎｅＴｈｅｒ，２００２，９（５）：３４５—３５２．４ＣｈｉａｐｐｏｒｉＡＡ，ＳｏｌｉｍａｎＨ，ＪａｎｓｓｅｎＷＥ，ｅｔａ１．ＩＮＧＮ一２２５：ａｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ—ｂａｓｅｄｐ５３ｖａｃｃｉｎｅ（Ａｄ．ｐ５３一ＤＣ）ｉｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒ：ｏｂｓｅｒｖｅｄａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｅｎｈａｎｃｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２０１０，１０（６）：９８３—９９１．５ＨａｌｌＲＤ，（；ｒａｙＪＥ，ＣｈｉａｐｐｏｒｉＡＡ．Ｂｅｙｏｎｄｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｏｆｃａｒｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｔｒｉａｌｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｌＪＪ．Ｃａｍ・ｅｒＣｏｎｔｒｏｌ，２０１３，２０（１）：２２—３１．６ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＤｏｕｉｌｌａｒｄＪＹ，ＢｌｕｍｅｎｓｃｈｅｉｎＧＲ，等．非小细胞肺癌的免疫治疗：改善患者预后的新方法［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１３，１６（４）：Ｃ９一Ｃ２０．７ＫｉｎｇＬＭ，ＲａｇｕｐａｔｈｉＧ，ＮｇＫＫ，ｅｔａ１．ＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｌｙｓｉａｌｉｃａｃｉｄｏｒＮ—ｐｒｏｐｉｏｎｙｌａｔｅｄｐｏｌｙｓｉａｌｉｅａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｔｏｋｅｙｈｏｌｅｌｉｍｐｅｔｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４．１０（３）：９１６—９２３．８ＫｒｕｇＬＭ．ＲａｇｕｐａｔｈｉＧ，ＨｏｏｄＣ，ｅｔａ１．ＩｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈＮ－ｐｒｏｐｉｏｎｙｌｐｏｌｙｓｉａｌｉｃａｃｉｄ—ＫＬＨｃｏｎｊｕｇａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒｉｓｓａｆｅａｎｄｉｎｄｕｃｅｓＩｇＭａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｒｅａｃｔｉｖｅｗｉｔｈＳＣＬＣｃｅｌｌｓａｎｄｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌａｇａｉｎｓｔｇｒｏｕｐＢｍｅｎｉｎｇｏｃ．ｏｃｃｉ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌｌｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１２，６１（１）：９—１８．９ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎＰＯ，ＨｏｏｄＣ，ＫｒｕｇＬＭ，ｅｔａ１．ＳｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆＧＭ２，ｆｕｃｏｓｙｌＧＭ１．ｇｌｏｂｏＨａｎｄｐｏｌｙｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｓｔａｒｇｅｔｓｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓｆｏｒａｎｔｉｂｏｄｙｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌｌｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５，５４（１０）：１０１８－１０２５．１０ＧｉａｃｃｏｎｅＧ，ＤｅｂｒｕｙｎｅＣ，ＦｅｌｉｐＥ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆａｄｊｕｖａｎｔｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＢｅｃ２／ｂａｃｉｌｌｅＣａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕｅｒｉｎｉｎｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｍｉｔｅｄ—ｄｉｓｅａｓｅｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒ（ＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ０８９７１－０８９７１Ｂ；ＳｉｌｖａＳｔｕｄｙ）【Ｊｊ．ＪＣｌｉｎＯｎｅｏｌ，２００５，２３（２８）：６８５４—６８６４．１１ＧｒａｎｔＳＣ，ＫｒｉｓＭＧ，ＨｏｕｇｈｔｏｎＡＮ，ｅｔａ１．ＬｏｎｇｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒａｆｔｅｒａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅａｎｔｉ—ｉｄｉｏｔｙｐｉｃａｎｔｉｂｏｄｙＢＥＣ２ｐｌｕｓＢａｃｉｌｌｕｓＣａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕ６ｒｉｎｉＪ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９９，５（６）：１３１９—１３２３．１２ＧｉａｃｃｏｎｅＧ．ＤｅｂｒｕｙｎｅＣ，ＦｅｌｉｐＥ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩＩｌｓｔｕｄｙｏｆＢＥＣ２／ＢＣＧｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｉｎｌｉｍｉｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＬＤ—ＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｔｈｏｒａｃｉｃｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ（ＥＯＲＴＣ０８９７１，ｔｈｅＳＩＬＶＡｓｔｕｄｙ）ｌＪｊ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００４，２２（１４Ｓ）：７０２０．１３ＫｒｕｇＬＭ，ＲａｇｕｐａｔｈｉＧ，ＨｏｏｄＣ，ｅｔａ１．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｓｙｎｔｈｅｔｉｃｆｌｌｃｏｓｙｌＧＭ－ｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｔｏｋｅｙｈｏｌｅｌｉｍｐｅｔｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ【Ｊｊ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（１８Ｐｔ１）：６０９４—６１００．１４ＷａｎｇＷ，ＨｏｄｋｉｎｓｏｎＰ，ＭｅＬａｒｅｎＦ，ｅｔａ１．ＳｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇＣａｎｃｅｒｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｗｉｔｈＦＯＸＰ３＋ｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｎｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｌＪｊ．ＩｎＩＪＣａｎｃｅｒ，２０１２，１３１（６）：９２８—９３７．１５王艳，宋英，买玲．Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、Ｃａｓｐａｓｅ一３和Ｂｃｌ一２在肺癌中的表达及意义［Ｊ］．中国癌症杂志，２００９，１９（１）：２５—２８．１６孙兵，王锦光，黄磊，等．Ｌｉｖｉｎ在小细胞肺癌中的表达及与Ｃａｓｐａｓｅ一３相关性研究［Ｊ］．医学与哲学：ｌ临床决策论坛版，２（）０８．２９（４）：１９—２１．１７任军肿瘤免疫治疗的现状与展望［Ｊ］．首都医科大学学报，２０１２．３３（５）：５９７—６０１．
