追本溯源_再看肾素血管紧张素醛固酮系统在中国人群高血压发病机制中的作用

󰀁学术争鸣󰀁

追本溯源,再看肾素血管紧张素醛固酮系统在中国人群高血压发病机制中的作用

李新立(南京医科大学第一附属医院心内科,江苏210029)

2002年中国居民营养与健康状况调查显示,成人高血压患病率已经达到18󰀁8%。根据这一比例,估计现患高血压人数为2亿。使这样一个庞大群体的血压水平得到满意控制是医疗工作者的使命和目标。为了实现这一目标,我们需要正确、全面分析我国高血压的流行特征、发病危险因素,并根据不同患者的降压需求、结合各类降压药物的作用机制和循证医学证据,选择恰当的降压药物,制定合理的降压方案。

肾素血管紧张素醛固酮系统(renin󰀂angiotensin󰀂aldosteronesystem,RAAS)是重要的血压系统之一,RAAS激活是高血压的发病机制之一;高盐摄入是导致高血压的重要发病因素之一。那么RAAS激活和高盐摄入在中国高血压人群的发病和疾病进展中分别发挥了怎样的作用?

1󰀂RAAS在高血压发病机制中占有重要作用,可通过多种途径导致血压升高和靶器官损害1󰀁1󰀂RAAS与高血压和靶器官损害󰀂RAAS的发现之旅是一个历时100年的故事。18年RobertTi󰀂gerstedt首次发现肾素,开启了RAAS的发现之旅,并揭示了一个全新的血压调节系统;1970年,John证实阻断血管紧张素 (angiotensin ,Ang )的形成可降低血压,从而确立了一个全新的降压治疗的干预靶点!!!Ang ;19世纪60至90年代,两大类降压药物血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin󰀂convertingenzymeinhibitors,ACEI)和的血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)相继问世。可以说,RAAS的发现之旅对于高血压领域有着重要意义。

随着人们对高血压和RAAS的深入研究和探索,RAAS参与高血压发生、发展的机制也逐渐得到全面认识。研究证实,RAAS通过以下3个途径引起高血压(图1):∀RAAS激活引起钠潴留;#RAAS激活可以增加交感神经系统活性;∃RAAS激活可以直接收缩血管。

对于合并靶器官损伤或疾病的高危、极高危患者而言,组织RAAS激活发挥重要作用。人体内存在循

注:RAAS:肾素血管紧张素醛固酮系统。

环RAAS和组织RAAS。后者长期激活可以引起多个靶器官损伤。在肾脏,RAAS激活引起蛋白尿、肾小球硬化;在血管,RAAS激活导致血管重塑、动脉粥样硬化;在心脏,RAAS激活导致心肌肥厚和重塑。

图1󰀂RAAS通过多环节参与高血压的发生发展

1󰀁2󰀂从中国当代高血压人群的特征看RAAS的作用研究显示,我国肥胖/代谢异常患者比例高。2002年中国居民营养与健康状况调查显示,我国居民的超重率为17󰀁6%,肥胖率为5󰀁6%,两者之和为23󰀁2%,接近总人口的1/4。与1992年调查结果相比,全人群超重率上升38󰀁6%,肥胖率上升80󰀁6%。可见,肥胖已经成为我国日益严重的公共卫生问题。更令人担忧的是,中青年肥胖的患病率增长迅速。对比1999年和2002年两次居民营养与健康状况调查结果可以发现:7~17、18~44、45~59岁各年龄组超重或肥胖患病率分别增长了17󰀁9%、66󰀁7%和45󰀁2%。不难看出,青年、中年人口的超重或肥胖率增长最快。高血压人口也呈现出相似的规律。根据ARB科学和临床委员会高血压协作组在全国26655例高血压患者中开展的研究显示,我国高血压患者的超重/肥胖患者比例达到35%,即每3个患者中就有1例为超重或肥胖患者。此外,由赵冬教授等开展的中国高血压患者合并多重心血管危险因素现状调查显示,51󰀁4%的中国门诊高血压患者合并糖代谢异常,79󰀁7%的中国门诊高血压患者合并脂代谢异常。

我国高血压合并靶器官损伤或疾病的高危、极高中华高血压杂志󰀂2011年2月第19卷第2期󰀂ChinJHypertens,February2011,Vol.19No.2󰀁105󰀁

危患者比例高。据多项研究显示,中国高血压患者合并左室肥厚的比例为20%~30%;合并蛋白尿的比例接近30%;合并冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的比例接近20%。多个国家的高血压管理指南指出:合并靶器官损害或心血管疾病、慢性肾病等都会使高血压患者的总体心血管风险达到高危或者极高危水平。根据ARB科学和临床委员会高血压协作组的调查,在我国高血压患者中,总体心血管风险为高危或者极高危的比例已经达到76󰀁4%。因此,这些高血压患者应当得到足够的重视。

上述当代中国高血压患者的特征对于临床实践有什么影响和启示呢?这需要从这两大类人群发生高血压以及靶器官损害的机制着眼。首先,对于肥胖患者,有大量研究证实,胰岛素抵抗是发生高血压的土壤。在肥胖患者中,脂肪组织释放的游离脂肪酸、甘油、促炎症因子以及其他细胞因子增多,导致胰岛素抵抗的出现。胰岛素抵抗通过下列途径导致高血压的发生:∀兴奋交感神经和RAAS;#引起水钠潴留:高胰岛素血症引起肾小管对钠和水的重吸收增加,进而使血容量增加,引起高血压。∃血管反应性异常,血管阻力增加:高胰岛素血症刺激动脉内皮细胞合成和分泌内皮素,使血管收缩;高胰岛素血症可引起血管平滑肌增生、血管重塑。而且大量研究显示,RAAS与胰岛素抵抗之间存在交互作用,即:RAAS激活通过减少骨骼肌血流和抑制胰岛素信号系统,减少葡萄糖摄取而促进胰岛素抵抗;另一方面,在胰岛素抵抗状态下,高胰岛素水平激活RAAS;血糖水平升高也使Ang 合成增多。由此可以看出,对于肥胖/代谢异常人群:胰岛素抵抗是高血压的发病土壤,RAAS激活/交感神经系统活性增加发挥重要作用(图2)。其次,对于合并靶器官损害的高危高血压患者,如前文所述,组织RAAS的激活是重要因素。

󰀂󰀂从上面这两大类人群高血压发生发展的机制可以看出,这两大类人群对降压治疗方案有如下需求:同时抑制RAAS和交感神经系统活性;能够改善胰岛素抵抗,改善代谢异常;降压同时保护靶器官。Guido将各类降压药物对交感神经系统活性的影响进行了总结,结果显示:ARB对中枢、外周交感神经系统活性均有抑制作用。在改善胰岛素抵抗方面,RAAS抑制剂也积累了丰富的循证医学证据,这些研究均证实:RAAS抑制剂可以改善胰岛素抵抗指数,降低新发糖尿病风险。

综上所述,无论是从RAAS参与高血压和靶器官损害的机制来看,还是从当代中国高血压人群的特征来看,RAAS在我国高血压人群的发病中都占据了重要地位。而且,随着RAAS抑制剂的不断问世,ACEI和ARB在亚洲人群中的循证医学证据逐渐增多。尤其近年来,若干项大规模的多中心研究评价了以ARB为基础的降压方案在亚洲(日本)高血压患者中的疗效。在这些研究中,ARB治疗组在研究结束时的平均血压水平均被控制到<140/90mmHg,与对照组比较,差异无统计学意义。同时缬沙坦对血压未控制的日本心血管高危患者发病率和死亡率影响研究、日本缬沙坦对冠状动脉疾病患者的作用研究显示,在两组降压疗效相同的情况下,缬沙坦组较非ARB组使高血压、冠心病、心力衰竭患者的心血管死亡风险降低39%~45%;脑卒中/短暂性脑缺血发作风险降低40%~45%;心力衰竭住院风险降低47%;心绞痛发作风险降低49%。缬沙坦联合氨氯地平对于日本高血压患者的心肾保护作用研究显示:缬沙坦为基础的降压方案较氨氯地平为基础的降压方案显著降低高血压患者的尿白蛋白肌酐比值(61󰀁3%比34󰀁9%,P<0󰀁01)。另外一项ARB(缬沙坦)和钙拮抗剂(氨氯地平)头对头比较的研究(缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究)显示,与整体研究人群相比,亚洲人群从缬沙坦治疗中的获益更多,尤其是降压、减少心力衰竭和心血管死亡等方面。

2󰀂中国高血压流行特征决定了最重要的高血压发生机制是高盐摄入,其他是次要的因素

2󰀁1󰀂盐的摄入与血压󰀂盐是高血压的重要环境因素之一。在某种意义上可以说,人类学会了制盐,就为自己带来了高血压。早在公元前1700年的%黄帝内经󰀁素问&一书中就叙述了盐与脉搏的关系,而明确认识到盐与高血压的关系也已逾百年,早年从区域经济学研究发现接近原始生活的人群盐摄入少而血压低,而发达国家的人群盐摄入多而血压高。直至1960年,Dahl

注:RAAS:肾素血管紧张素醛固酮系统。

图2󰀂肥胖人群发生高血压的机制

才科学地证明钠摄入量与高血压发病率呈显著正相关。󰀁106󰀁中华高血压杂志󰀂2011年2月第19卷第2期󰀂ChinJHypertens,February2011,Vol.19No.2

到目前为止,大量流行病学研究已经证实:∀饮食中钠盐摄入少高血压患病率也低,反之亦然;#不同人群钠盐摄人与血压水平呈线性正比关系;∃血压随年龄增加的升幅斜率与摄人钠盐的量成正相关。尿钠与血压关系的国际流行病学调查研究表明:24h尿钠排出与血压之间呈正相关。校正后尿钠水平每增加100mmol,收缩压增加4󰀁5mmHg,舒张压增加2󰀁3mmHg,在年纪较大的人群中这种相关更为明显。据此研究结果推算:如果增加6g的盐摄入且持续30年,将使整个人群的收缩压升高8mmHg。

除了上述证明钠摄入量与血压正相关性的流行病学研究之外,学术界还开展了大量限盐研究,观察饮食中钠盐含量对血压水平的影响。例如:2001年Sacks等在饮食控制高血压(dietaryapproachesstophypertension,DASH)研究的基础上进一步进行了DASH钠研究,结果显示:DASH膳食联合低钠能更有效地降血压。当饮食中的钠盐含量从高钠水平(150mmol/d)到中等水平(100mmol/d),普通饮食组和DASH饮食组的收缩压分别下降2󰀁1和1󰀁3mmHg;两组的收缩压下降幅度分别为4󰀁6和1󰀁7mmHg。此类研究从另外一个角度证实了饮食中的钠盐含量与血压水平密切相关。

关于食盐引起高血压的机制,尚不完全清楚,可能包括以下几个方面:∀钠摄入量高直接引起水钠潴留,导致血容量增加,引起血压升高。#细胞外液钠水平升高导致内皮功能障碍,内皮僵硬度升高;同时,高钠摄入还可使内皮的一氧化氮合成减少,导致血管平滑肌收缩,外周阻力增加。∃高钠摄入增高中枢和外周交感神经的活性,使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加,同时使血管对儿茶酚胺类缩血管因子敏感性增强。

2󰀁2󰀂我国居民盐摄入量和高血压发病率的相关性自20世纪80年代以来,我国的流行病学和高血压病工作者在全国城乡、不同民族间采用饮食回顾、尿钠测定等方法进行了饮食钠与血压的协作调查研究。共有4次全国范围的流行病学调查。北京和广州地区工、农人群夜尿钠排泄量与血压(1981-1983)调查表明:北方人群的夜8h尿钠排泄量显著高于南方,而且,高血压患病率也是北方高于南方。这一研究充分证明,夜8h尿钠排泄量与高血压患病率间有很大关联性。南、北9个人群(北京首钢、河北迁安矿山工人及北京石景山、山西盂县、陕西汉中、江苏金坛和哈尔滨农民,以及浙江舟山渔民)饮食钠摄入量的比较调查显示:在被调查的农民当中每日平均钠摄入量以山西盂县最高(>250mmol,∋15gNaCl),广西最低(130mmol,∋7gNaCl);经年龄调整的高血压患病率(>140/90mmHg)依次为:19󰀁9%、15󰀁3%、13󰀁9%、9󰀁8%及8󰀁2%;收缩压中位数从高到低的顺序:北京>山西>陕西>江苏>广西。这一结果印证了:饮食钠摄入量和人群的平均血压水平及高血压患病率相一致。全国16个地区夜间8h尿电解质与血压关系的调查(1985-1987年),以及尿钠与血压关系的国际流行病学调查在中国3个中心(北京,天津和南宁)的24h尿钠排泄量测定得出了同样结果,即我国北方人群的尿钠排泄量显著高于南方。

2005年版中国高血压管理指南指出:我国人群食盐摄入量高于西方国家。北方人群食盐摄入量每人12~18g/d,南方为7~8g/d。膳食钠摄入量与血压水平呈显著相关性,北方人群血压水平高于南方。在控制了总热量后,膳食钠与收缩压及舒张压的相关系数分别达到0󰀁63及0󰀁58。人群平均每人摄入食盐增加2g/d,则收缩压和舒张压分别升高2󰀁0及1󰀁2mmHg。2󰀁3󰀂盐敏感性高血压是我国人群高血压主要类型盐敏感性可定义为相对高盐摄入/输入所引起的血压升高。研究证明虽然高盐摄入可以使整个人群的高血压发生率上升,但部分人群对其更为敏感,表现为高盐饮食会使他们的血压明显增高,而严格食盐摄入后,血压会随之下降,即所谓的盐敏感性高血压。我国一般人群中盐敏感者15%~42%不等,而原发性高血压群体中60%为盐敏感者。有高血压家族史的成人中盐敏感者为65%,青少年中为45%。

盐敏感性高血压又可进一步分为调节型盐敏感性高血压和非调节型盐敏感性高血压。调节型的特点为:增加盐摄入或盐负荷后血压升高,限盐后血压降低,血浆肾素活性低。而非调节型的特点为:靶组织缺乏对Ang 的反应,血浆肾素活性高或者正常。其中,前者占大多数,即盐敏感性高血压多属低肾素型、容量依赖性高血压。对于这类患者,减少钠的摄入或增加钾和钙的摄入有助于降低血压。利尿剂或钙拮抗剂是治疗这类型高血压的首选药物。

高血压的发病机制非常复杂,其发生、发展往往是多种因素综合作用的结果。高钠摄入是国际公认的三大高血压发病的危险因素之一;而RAAS与高血压发生和发展的密切关系也是毋庸置疑的事实。大量研究显示我国人群的钠盐摄入量高,盐敏感性高血压患者比例高,但我们也要注意到:高钠摄入时,组织RAAS被激活;盐敏感高血压患者胰岛素抵抗的发生率升高,而胰岛素抵抗和RAAS之间存在密切关系。此外,2002年(中国居民营养与健康状况调查)显示,2002年我国18岁及以上居民高血压患病率为18󰀁8%,与1991年相比,患病率上升31%,较30多年前患病率增加了3倍,但饮食盐的摄入量,不论城市或农村均无明中华高血压杂志󰀂2011年2月第19卷第2期󰀂ChinJHypertens,February2011,Vol.19No.2󰀁107󰀁

显变化。调查同时表明,与1992相比较,成人的超重和肥胖率分别上升了39%和97%。可见,为了更好的开展我国高血压的防治工作,单独强调某一个因素的作用是不够的,需要全面看待问题,结合患者的具体情况,给予科学、合理的个体化治疗方案,实现降压达标、保护靶器官的目标。

上仍存在争论。动物实验发现,盐敏感性高血压大鼠的钠泵基因有遗传性点突变,可以影响细胞膜钠的主动转运障碍,但这种由遗传决定的钠泵缺陷在人的盐敏感性高血压的发病中究竟起何作用尚不明确,有待进一步探索。由此认为中国人饮食特征决定了最重要的高血压的发病机制是高盐摄入,其他都是次要因素的结论颇显武断。

相反,RAAS与高血压发生的研究,自19世纪末发现肾素以来,近半个世纪随着不断深入的研究,已经较为明确的表明其在高血压及其他多种心血管疾病发生、发展中有着非常重要的地位,RAAS在肾性高血压中的发病机制中已得到公认,除肾脏外,多种器官都能产生局部的RAAS,这些局部的RAAS还参与调节某些内分泌器官旁分泌及自分泌过程,对原发性及特殊性高血压的调节起着举足轻重的作用。特别是RAAS阻断剂的问世和在临床的广泛应用及获得的大量循证医学证据更有力地佐证了这一系统在高血压发病机制中的特殊作用,其实它也涵盖了盐敏感性高血压的发生机制,因为盐敏感者在高盐或盐负荷时往往有RAAS的激活,证明RAAS参与了高盐致高血压的发生。笔者认为不仅是中国人,在其他种族中RAAS在高血压机制中扮演着重要的角色,故支持正方意见。

张振业(华中师范大学医院内科,湖北武汉430079)

虽说中国人60%以上的高血压为盐敏感型,但是随着人们生活水平的不断提高,饮食结构的不断改善,血浆肾素水平日益增高在高血压发病中的影响越来越大。RAAS与多种心血管疾病的发生和发展,包括内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肾病、脑卒中、心肌梗死和充血性心力衰竭有密切关系。事实上,随着ACEI/ARB在临床上的应用或与钙拮抗抗等的联合用药,高血压或顽固性高血压都在不同程度上得到了有效地控制。以RAAS抑制剂为基础的联合治疗方案可使血压控制率达到80%,能早期迅速达标改善预后。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究证实,RAAS抑制剂联用利尿剂血压控制率达78󰀁5%;联用钙拮抗剂达81󰀁7%,从而说明RAAS在高血压发病机制中占有重要作用。

RAAS在高血压发病机制中占有重要作用,可通过多种途径导致血压升高和靶器官损害

戴伦(滁州市全椒人民医院急诊科,安徽239500)

中国人群的钠盐摄入量诚然高于西方国家,世界卫生组织推荐的钠盐摄入量为<6g/d;但据统计,我

国国人的平均摄入量却为8~12(南方)和12~16g/d(北方)。因此,高盐饮食成为了高血压发病率高、控制率低的原因之一。但是据此而断言国人高血压的最重要的发病机制乃是在于高盐的饮食特征,只要严格限盐摄入便可以控制发病显然失之偏颇的。笔者赞同正方的意见:即RAAS在高血压发病机制中有着十分重要的作用。尽管有资料分析认为我国高血压患者普遍不存在高RAAS状态,但是笔者认为,这些调查的入选抽样对象数与庞大的中国高血压人群数相比,只是沧海之一粟,缺乏可靠性。从ARB类药物对靶器官的保护作用来看,大量实验和临床资料表明,ARB具有多种降压外的对心血管系统的良好效应,诸如抑制心脏和血管发生增生性变化和重构;稳定动脉粥样硬化斑块;改善血管内皮细胞功能;提高胰岛素敏感性;抗氧化应激;抗炎;抗血小板凝集等。该类药物对于心脏的降压外的保护作用早就并继续被肯定为包括高血压在内的心血管疾病的(治疗基石);另外ARB类药不仅可以通过降压减轻高血压早期的肾脏缺血性损伤,而且可以对抗Ang 诱导的肾小球出球动脉收缩所致的(三高)状态,保护肾功能。目前认为高血压是一种多种危险因子并存的临床综合症,其中糖代谢异常是加重心血管损害的重要因素,而晚近发现,Ang 通过血管紧张素1型受体影响胰岛素信号系统,当RAAS被激活时,进一步加强存在的胰岛素抵抗,RAAS与胰岛素抵抗呈恶性循环。ARB类药物有独特的改善糖代谢,降低抗高血压治疗中新发糖尿病,和改善同时有糖尿病患者的糖代谢的独特作用。邓君曙(宜兴市第二人民医院心内科,江苏214221)

尽管大量的流行病学研究证明,钠摄入与血压水平有显著的相关性,中国人群食盐的摄入量明显高于西方国家,尤其是北方人群,摄盐量高达14~26g/d之多,但迄今为止,盐敏感性高血压的发病机制在学术中国人的饮食特征决定了最重要的高血压发生机制是高盐摄入,其他是次要的因素

王福军(湘西土家族苗族自治州人民医院,吉首大学第一附属医院,湖南416000)

大量动物实验、临床研究及流行病学调查均表明,

󰀁108󰀁中华高血压杂志󰀂2011年2月第19卷第2期󰀂ChinJHypertens,February2011,Vol.19No.2

钠盐代谢与高血压的发生有着密切的关系。在钠盐摄入量低的人群,平均血压也低,血压随年龄增长的幅度小,高血压患病率也比较低,而在盐摄入量高的人群中,平均血压水平比较高,高血压患病率也比较高,血压随年龄增长的幅度亦高。但是,无论正常血压者或高血压病人对盐摄入的血压反应均存在着差异,限盐也并非对所有高血压病患者都有降低作用。其根本原因是种族和个体间存在着盐敏感性的差异。我国高血压患者约60%为盐敏感者,在血压正常的成人中检出率为28%。在高血压家族史阳性的人群中,盐敏感性的检出率在成人为65%,在青少年为45%,说明我国人群盐敏感者的比例较高,而我国人均盐摄入量为1󰀁7~17󰀁6g/d,远高于世界卫生组织6g/d的参考摄入量。因此,高盐摄入在我国高血压发生中占有十分重要的地位,是我国高血压重要的易患因素。然而,盐敏感性涉及一系列参与血压调节的病理生理改变,包括钠代谢异常、交感神经活性增强、胰岛素抵抗、内皮

功能受损,也包括RAAS。如有研究表明,给大鼠注射Ang 可引起肾间质损伤,再给这些大鼠给予高盐饮

食,它们都将发生高血压。而肾间质损伤者可伴有交感神经活性和RAAS活性的增高。与盐负荷有关的压力升高,使外周血管张力增加,导致微血管减少,然后使全身血管阻力升高。血管压力负荷的增加,也可通过局部血管生长因子和局部RAAS的介入引起代偿性血管增厚。同时,钠盐敏感者可激活交感神经活性,当肾交感神经激活导致肾血流量下降时,又可进一步激活RAAS。因此,我国高血压的各种发生机制都是十分重要的。

参加本次讨论的还有

袁恒俊,孟祥灵(东平县洲城镇柳林医院内科,山东271506)

花戎(江苏省中西医结合医院心内科,南京210028)郑世杰(莒南县人民医院内二科,山东276600)

收稿日期:2011󰀂02󰀂21󰀂󰀂责任编辑:陈小明

致谢󰀂本文盐与高血压关系部分的内容与数据引自刘治全教授和牟建军教授等发表在%中华高血压杂志&中的数篇论著

本栏目由诺华制药有限公司协办

(学术争鸣)题目预告

󰀁高血压伴冠状动脉粥样硬化心脏病患者降压治疗的选择:肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂比钙拮抗剂(正方:肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂是优化的选择;反方:钙拮抗剂是优化的选择)[2011年4月5日]󰀁高血压伴糖代谢异常患者降压治疗的选择:所有血管紧张素受体拮抗剂都相同吗?(正方:不同的血管紧

张素受体拮抗剂有所不同,应该依据循证来选择药物;反方:血管紧张素受体拮抗剂具有类效应,所以没有什么差别)[2011年5月5日]

󰀁单片复方制剂对中国高血压患者血压管理的重要意义(正方:单片复方制剂是中国高血压患者血压达标的重要手段,应尽量增加单片复方制剂的使用;反方:自由联合对改善达标率更重要)[2011年6月5日]

注:方括号内为截稿日期。