临床军医杂志２０１６年１０月第４４卷第１０期Ｃｌｉｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｏｆｉｃ，ｆＶｏ１．４４，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ，２０１６ ・论 著・ ＡＬＤＨ１ Ａ１在肺腺癌组织中表达及临床意义 飞 ， 张其刚 ， 吕慧娜 ， 李文雅 １．中国医科大学附属第一医院胸外科胸外科一病区，辽宁沈阳１１０００１；２．中国医科大学肿瘤医院、 辽宁省肿瘤医院胸外科，辽宁沈阳１１００４２；３．中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁沈阳１１０００４ ［摘要］ 目的探讨ＡＬＤＨ１Ａ１在肺腺癌组织中的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学方法对１０５例行手术切除的 肺腺癌标本存档蜡块以及２Ｏ例癌旁正常肺组织进行研究，观察ＡＬＤＨ１Ａ１在肺腺癌组织及正常肺组织中的表达情况，并结 合完整随访资料进行分析。结果ＡＬＤＨ１Ａ１在肺腺癌组织中的阳性表达高于正常肺组织（Ｐ＜０．０５），其表达与肺腺癌分化 程度、ＴＮＭ分期密切相关。此外，既往有吸烟史患者的ＡＬＤＨ１Ａ１阳性表达明显高于非吸烟者（Ｐ＜０．０５）。ＡＬＤＨ１Ａ１阴性表 达患者的生存时间明显多于阳性表达患者（Ｐ＜０．０５）。结论ＡＬＤＨ１Ａ１是肺腺癌预后不良因素，可能参与肺腺癌干细胞功 能维持与调节，是未来肺腺癌研究与治疗的潜在靶点之一。 ［关键词］ 乙醛脱氢酶；ＡＬＤＨ１Ａ１；肺腺癌；分化程度；预后 中图分类号：Ｒ７３４．２文献标志码：ＡＩｄｏｉ：１０．１６６８０／ｊ．１６７１．３８２６．２０１６．１０．１４ｌ文章编号：１６７１．３８２６（２０１６）１０．１０４０￣４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ＡＬＤＨ１Ａ１ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ＬＩ Ｐｅｎｇ—ｆｅｉ，ＺＨＡＮＧ Ｑｉ－ｇａｎｇ，Ｌｖ Ｈｕｉ—ｎａ，ＬＩ Ｗｅｎ—ｙａ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔｌａ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ ｔｏ Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １ １０００１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｆｉｖｅ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＬＤＨ１ Ａ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃ－ ｔｉｖｅｌｙ ｓｔｕｄｙ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｏｎ １０５ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｅａｒｃｉｎｏｍａ ｕｓｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｙ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ＡＬＤＨ１ｒ Ａ１ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｌｕｎｇ ｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｄａｔａ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＡＬ－ ＤＨ１ Ａ１ ｗａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，ｓｈｏｗｉｎｇ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＣｌＯＳｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＴＮＭ ｓｔａｇｅ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｍｏｋｉｎｇ ｈｉｓｔｏｒｙ ｈａｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＡＬＤＨ１ Ａ１ ｗｈｅｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｎｏｎ—ｓｍｏｋｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜０．０５）． Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＬＤＨＩ Ａ１ ｈａｄ ｂｅｔｔｅｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＬＤＨ１ Ａ１， ｍａｎｉｆｅｓｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ａ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＡＬＤＨ１ Ａ１ ｉｓ ａｌｌ ａｄｖｅｒｓｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏ— ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＡＬＤＨ１ Ａ１ ｍａｙ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｗｈｉｃｈ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｉｎ ｆｕｔｕｒｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ； ＡＬＤＨ１ Ａ１；Ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ 肺癌是世界上发病率最高的一种癌症，也是癌 症致死的首要原因之一，总的５年生存率只有 １５％［１－２ｊ。肺癌中的确切作用，本研究选取了手术切除的肺腺 癌标本，采用免疫组织化学方法研究ＡＬＤＨ１Ａ１在 非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃ— 肺腺癌中的表达及其临床意义。现报道如下。 １资料与方法 ｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占肺癌的８５％［３－４３，肺腺癌是最常见 的ＮＳＣＬＣ组织学亚型，近年来呈现出增长趋势＿５］。 １．１组织标本收集２０１１年６月至２０１３年８月 因此，深入研究肺腺癌的生物学行为对人类健康推 进大有裨益。有研究发现，乙醛脱氢酶（ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ，ＡＬＤＨ）超家族中，ＡＬＤＨＩＡ１亚型的 在中国医科大学附属第一医院和辽宁省肿瘤医院 行手术切除１０５例肺腺癌标本存档蜡块。所有患 者术前未接受化疗或放疗。其中，男性４８例，女性 活化与多种肿瘤干细胞密切相关 引。但其在肿瘤 中表达的意义尚存在争论 ｊ，为明确ＡＬＤＨ１Ａ１在 基金项目：辽宁省自然科学基金（２０１５０２０５６１）；中国医科大学附属 第一医院课题资助项目（ｆｓｔｈｌＳ１４） 第一作者：飞（１９８２一），男，辽宁沈阳人，主治医师，硕士 通信作者：李文雅，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓａｉｎｔ５２８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ ５７例；年龄４１—７９岁，中位年龄６３岁；其中，５５例 患者有既往吸烟史。组织学和分化程度根据２０Ｏ４年 ＷＨＯ分类标准进行分类 Ｊ：高、中分化７ｌ例，低分 化３４例。根据国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）２００９年修订 的第七版肺癌ＴＮＭ分期标准进行分期＿１ ：Ｉ期 床 杂忠２０１６ ｌ０』Ｊ ４４巷第１０ Ｃｌｉｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｏｆｆｉｔ・，Ｖｏ１．４４．Ｎｏ．１０，（）（・ｔ，２０１６ ４３例，Ⅱ期２５例，Ⅲ期２６例，Ⅳ期１ １例。３９例患 手术时伴仃淋巴结转移，６６例无淋巴结转移 另 荷色３分 『５ｕ性细胞百分比汁分：阳性细胞百分 比＜５％汁０分．５％～２５％汁１分，２６％～５０％计 ２分，５１％～７５％汁３分，白‘分比＞７５％计４分 两 收２０例癌旁Ｉ｝ 常怖组织作为对照组ｊ小研究经我 院伦理委员会批准。 项评分相乘，以４为阳性分界点 。 １．５随访情况 随访资料通过门诊、电话或邮件 式获得，末ｉ欠随访时问为２０１６年６月，随访时间 ＝１．２ 芒要试剂 Ａ１ ＤＨ １ Ａ１兔抗人 兜隆抗体 （ＥＰＩ９３３Ｙ）购于Ａｂｃａｍ公ｌ订，小鼠抗兔二抗及ｓＰ 一 ：Ａ一 免疫组织化学检测试剂盒购于北京中杉金桥生物 ３４～６０个ＪＪ 、总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｎｉｖａｌ，ＯＳ）是指 技术有限公ｒ ，ＤＡＢ显色试剂盒购于武汉博士德 ｒ 术日剑术次随访日或任何原ｌ 导致的死 Ｉ．｛。 程有限公司． １．６统汁学办法 采用ＳＰＳＳ １７．０软什埘数据进 １．３研究力‘法 蜡怀小按４ ｎ 连续切片，二｝｝１ 行分析计数资料用 分牢表示，组『白Ｊ均数的比较 苯脱蜡，梯度浓度乙醇脱水，高温高 抗原修复， 采用 愉验 采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｍ’法绘制患扦生仔 ＰＢＳ冲洗，加入ＡＬＤＨ１Ａ１兔抗人 克降抗体（浓度 ｔｌｉ｛线，行Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验 ．以，）＜０．０５为筹 仃统计 １：２００），鼠抗兔二抗（浓发ｌ：１００），ＤＡＢ 色，苏小 学意义： 素复染，乙醇脱水后封片 ２ 结果 １．４结果判定细胞质１人Ｊ｝｛｛现棕黄色颚牲认定为 ２．１ ＡＬＤＨｌＡＩ在肺腺痛绀织中的表达 ＡＬ— 阳性表达。铒张切片高倍 微镜下随机抽取５个 ＤＨ１Ａ１在细胞质内呈棕黄色着色 在癌旁ｉ 常组 视野，汁数１ ０００个瘤细胞 采用阳性细胞百分比 织中有４例（２０．０％）ＡＬＤＨ１Ａ１阳性表达，怖腺癌 和染色强度综合计分法 其中，染色强度评分：无 绀织中有４８例（４５．７％）ＡＩ ＤＨＩＡ１阳性表达，两组 荷色０分，淡黄着色１分，浅棕色着色２分，深棕色 问比较，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见【殳】ｌ。 ・ － ， ． ． ● ｔ ‘ ： ｎｉ，， —￣１－ｔ．．———．。 图１ ＡＩ ＤＨ１Ａ１在正常帅组织技肺腺癌组织中的表达（ａ．ＡＩ ＤＨ１Ａ１ 正常忡组织中的阴性表达；ｂ．ＡＬＤＨＩＡＩ 存肺腺癌组织中的低 达 ＡＬＤＨＩＡ１ 肺腺癌组织ｒｆＩ的巾度表达；ｄ．ＡＩ ＤＨ１ＡＩ住肺腺癖组织中的高表达） ２．２ ＡＩ ＤＨ１Ａ１表达与怖腺癌临『末参数之间的关 ＴＮＭ分期密切相关（ ＝６．２２８，Ｐ＜０．０５） 在低分 系 结果显示，ＡＬＤＨ１ ＡＩ的阳性表达与肺腺癌 化肺腺癌中，２２例（６４．７％）ＡＩ ＤＨ１Ａ１阳性表达，明 临床军医杂志２０１６年１０月第４４卷第１０期Ｃｌｉｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｏｆｉｆｅ，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ，２０１６ 显高于高、中分化肺腺癌（３６．６％），组间比较，差异 有统计学意义（ ＝７．３０８，Ｐ＜０．０５）。此外，既往 有吸烟史患者的ＡＬＤＨ１Ａ１阳性表达明显高于非吸 烟者（ ＝５．２７８，Ｐ＜０．０５）。而在年龄、性别以及 淋巴结转移方面，ＡＬＤＨ１Ａ１表达并无统计学差异 （Ｐ＞０．０５）。见表１。 表１ ＡＬＤＨ１Ａ１在肺腺癌中的表达及其与临床参数的关系 ２．３ ＡＬＤＨ１Ａ１的表达与肺腺癌患者生存率分 析结合随访资料发现，ＡＬＤＨ１Ａ１阳性表达是肺 腺癌患者的预后不良因素，ＡＬＤＨ１Ａ１阳性表达患 者的５年ＯＳ为２９．６％，ＡＬＤＨ１Ａ１表达阴性的患者 的５年ＯＳ为５３．７％，ＡＬＤＨ１Ａ１阴性表达患者的生 存时间明显优于阳性表达患者，两组比较，差异有 统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见图２。 ３讨论 在世界范围内，男性患者肺癌的发病率和致死 率居肿瘤首位 Ｊ，对人类健康构成了极大威胁。尽 管，肺癌方面的研究得到了极大的进展，其总体治 疗效果和生存率仍然无法令人满意 。ＡＬＤＨｓ是 一类ＮＡＤ（Ｐ）＋依赖的酶类，能够催化外源性和内 源性乙醛基质氧化成为羧酸 。在不同种属，已 发现超过１６０种ＡＬＤＨ ｃＤＮＡｓ和基因，而在人类基 因组中，有研究报道了１９种具有功能的ＡＬＤＨ，除 此之外还有许多假基因【１４ ３。ＡＬＤＨ１Ａ１是ＡＬＤＨ超 家族中的重要成员之一，乙醇代谢产生的活性乙醛能 够损伤干细胞，而ＡＬＤＨ１Ａ１恰在该代谢过程中发挥重 要功能，对干细胞起保护作用。在干细胞中，ＡＬＤＨ１Ａ１ 高表达，并参与其功能调节，如正常干细胞及肿瘤干细 胞的自我保护、分化、扩增等 。 生存时间／月 图２生存时间曲线图 有研究报道，ＡＬＤＨ１Ａ１在膀胱癌起始细胞中 富集，并可作为膀胱癌进展的检测指标¨ 。在胰腺 癌细胞系中，ＡＬＤＨ１Ａ１参与癌细胞的侵袭能力 。 也有少数研究探讨其在ＮＳＣＬＣ中的表达及临床意 义，但所得结果并不一致，如Ａｌａｍｇｅｅｒ等 及Ｇａｏ 等 认为，ＡＬＤＨ１Ａ１的表达与肺癌患者生存期减 少相关；有学者研究结果与此相反，认为ＡＬＤＨ１Ａ１ ｍＲＮＡ与ＮＳＣＬＣ预后佳相关 ；Ｒａｚ等 报道， ＡＬＤＨ１ Ａ１的表达与早期ＮＳＣＬＣ的无复发生存时间 以及ＯＳ并无相关性，而具体到鳞癌时，其无复发生 存时间与ＡＬＤＨ１Ａ１的阳性表达有关。是否是由于 所选ＮＳＣＬＣ患者的组织学构成复杂性造成上述研 究结果的不一致，有待进一步研究。为此，本研究 选取ＮＳＣＬＣ第一大亚型的肺腺癌进行研究，结果 发现，ＡＬＤＨ１Ａ１的表达与肺腺癌预后差密切相关， 并与肿瘤低分化、分期较晚具有相关性。这一临床 结果与ＡＬＤＨ１Ａ１参与维持肿瘤干细胞特性，并可 诱导化疗耐药性等基础研究相一致 。 另外，本研究还发现既往具有吸烟史的患者， 临床军医杂志２０１６年１０月第４４卷第１Ｏ期Ｃｌｉｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｏｆｉｔｃ，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ，２０１６ ・１Ｏ４３・ ＡＬＤＨ１Ａ１表达增高，可能是有以下原因：（１）吸烟 可产生大量致癌物质，其中可能包含乙醛，引起其 ｔｈｅ Ｔ，Ｎ，ａｎｄ Ｍ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔ ｓｔａｇｅ ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｔｈｃｏｍｉｎｇ（ｓｅｖｅｎｔｈ）ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅ ｔＴＮＭ ｃｌｓｓｉａｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａ． 代谢酶ＡＬＤＨ表达升高；（２）ＡＤＬＨ可在氧化应激 环境下发挥保护作用＿２ ，当呼吸系统内致癌物质增 １ｉｎａｇｎｔ ｔｕｒｎｏｕｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｔｈｏｒａｅ Ｏｎｅｏｌ，２００７，２（８）：６９４－７０５． Ｈｅｒｂｓｔ ＲＳ，Ｈｅｙｍａｃｈ ＪＶ，Ｌｉｐｐｍａｎ ＳＭ．Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００８，３５９（１３）：１３６７・１３８０． 加后，ＡＬＤＨ１Ａ１被激活，在局部积极参与机体免疫 调节和炎症反应。 综上所述，本研究对肺腺癌中ＡＬＤＨ１Ａ１的表 ［１２］ Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＣ，Ｋｏｐｐａｋａ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｏｃｕｌａｒ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏ－ ｇｅｎａｓｅｓ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｄａｍ ；ｅ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ ｆｏｒ ｖｉｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，２０１３，３３：２８－３９． ［１３］ Ｔｏｍｉｔａ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｋ，Ｔａｎａｋａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ 达及临床意义进行了探讨，结果发现ＡＬＤＨＩＡ１是 肺腺癌预后不佳因素。进一步研究ＡＬＤＨＩ Ａ１促进 １Ａ１ ｉｎ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔｒｇｅｔ，２０１６，７（１０）：ａ 肺腺癌干细胞维持和产生耐药性机制，将对肺腺癌 的临床治疗具有重大实践意义。 参考文献： ［１］Ｃｕｆｅｒ Ｔ，Ｏｖｃａｒｉｃｅｋ Ｔ，Ｏ Ｂｒｉｅｎ ＭＥ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ— ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｍａｊｏｒ—ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｓｔ ５－ｙｅａｒｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，４９（６）：１２１６－１２２５． ［２］Ｔｏｒｒｅ ＬＡ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， ２０１２［Ｊ］．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２０１５，６５（２）：８７．１０８． ［３］Ｇｕｏ Ｐ，Ｈｕａｎｇ ＺＬ，Ｙｕ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｉ． ｎａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，２３（１０）：２７５５－２７６２． ［４］Ｙｏｕ Ｑ，Ｇｕｏ Ｈ，Ｘｕ Ｄ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖｌａｕｅｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ＡＬＤＨ１ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ，２０１５，９：５０８７￣０９７． ［５］Ｓｕｎｇ ＷＪ，Ｐａｒｋ ＫＳ，Ｋｗａｋ ＳＧ，ｅｔ １ａ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉ— ｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ， ２０１５，８（８）：８９９７￣００９． ［６］Ｙａｓｓｉｎ Ｆｅｌ—Ｚ．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｅｏｒｇｅｎａｓｅ（ＡＬＤＨ１Ａ１）ｄｅｌｉｎｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃａｌｌｓ ｉｎ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｌｕｎｇ ｌｅｓｉｏｎｓ：Ａｎ ｉｍ－ ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｅｌａ ａｐｐｒａｉｓａｌ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ，２０１６， ２１２（５）：３９８－４０９． ［７］Ｈｕａｎｇ ＥＨ，Ｈｙｎｅｓ圳，Ｚｈａｎｇ Ｔ，ｅｔ １ａ．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ ｉｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＳＣ） ｎａｄｔｒａｃｋｓ ＳＣ ｏｖｅｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｌｏｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｅ— ｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９（８）：３３８２－３３８９． ［８］Ｃｌａｙ ＭＲ，Ｔａｂｏｒ Ｍ，Ｏｗｅｎ ＪＨ，ｅｔ ８１．Ｓｉｎｇｌｅ—ｍａｒｋｅｒ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ａｌ－ ｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ，２０１０，３２（９）：１１９５－１２０１． ［９］Ｂｅａｓｌｅｙ ＭＢ，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ Ｅ，Ｔｒａｖｉｓ ＷＤ．Ｔｈｅ ２００４ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒ－ ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ， ２００５，４０（２）：９０－９７． ［１０］Ｇｒｏｏｍｅ ＰＡ，Ｂｏｌ￣ａｅｋ Ｖ，Ｃｒｏｗｌｅｙ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＩＡＳＬＣ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｔｅ ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｉ１０１８．１１０３２． ［１４］ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｂ，Ｂｒｏｃｋｅｒ Ｃ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＣ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ａｉｄｅ— ｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｏｒｇｅｎａｓｅ ｇｅｎｅ（ＡＬＤＨ）ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍ－ ｉｃｓ，２０１１，５（４）：２８３－３０３． ［１５］ Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｊｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｅｏｐａｔｈｏｌ０百ｃａｌ ｓｉｎｇｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ＡＬ－ ＤＨ１Ａ１ ｉｎ ｌｕｎｇ，ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ，ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｅ￣ｅｅｒｓ／ａ ｍｅｔａ—ｎａａｌｙｓｉｓｆｊ］． Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，９（８）：７７７￣９０． ［１６］ Ｋｏｐｐａｋａ Ｖ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＣ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎ－ ａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｉｆｃｉｔｙ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａ－ ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１２，６４（３）：５２０－５３９． ［１７］ Ｓｕ Ｙ，Ｑｉｕ Ｑ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ ＡＩ－ｐｏｓｉ— ｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｉｎ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｓｓｏ－ ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ，２０１０，１９（２）：３２７－３３７． ［１８］ Ｗａｌｓｈ Ｎ，Ｄｏｗｌｉｎｇ Ｐ，ＯＤｏｎｏｖａｎ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎ— ａｓｅ １ Ａ１ ａｎｄ ｇｅｌｓｏｌｉｎ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ－ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃ－ ｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｅｄｉｕｍ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００８，７１（５）：５６１－５７１． ［１９］ Ａｌａｍｇｅｅｒ Ｍ，Ｇａｎｊｕ Ｖ，Ｓｚｃｚｅｐｎｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉ— ｃａｎｃｅ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ Ａ１（ＡＬＤＨ１ Ａ１）ａｎｄ ＣＤ１３３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｔｈｏｒａｘ， ２０１３，６８（１２）：１０９５－１１０４． ［２ｏ］ Ｇａｏ Ｆ，Ｚｈｏｕ Ｂ，Ｘｕ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＬＧＲ５ ａｎｄ ＡＬＤＨ１Ａ１ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］． Ｂｉｏｅｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ，ｒｅｓｅａＤ２ｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５ ４６２（２）：９１－９８． ［２１］Ｒａｚ Ｇ，Ａｌｌｅｎ ＫＥ，Ｋｉｎｇｓｌｅｙ ｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ＡＬＤＨ１ Ａ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ・・ｓｔａｇｅ ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，７６（２）：１９１－１９６． ［２２］Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ Ｓ，Ｘｉａｏ Ｔ，Ｖｅｒｇａｒａ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙ— ｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ｏｆ ｒａｔ ｌｅｎｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｌｅｎｓ ｅｐｉ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ— ｏｇｙ＆ｖｉｓｕａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，４６（１）：２５９－２６７． （收稿Ｅｌ期：２０１６－０９－１５；修回Ｅｌ期：２０１６－０９－２８）
