生 旦箜 鲞筮 塑 ＿ｎ』 １ｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｍａｙ ２０１４，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．３ ・２０９－ ・论著・ 胎儿先天性心脏病多个相关基因 ＳＮＰ位点突变的初步研究 解琚淑 【摘要】 目的马瑞琼 裴秋艳 黄振宇 梁梅英 王建六 张晓红 研究多个先天性心脏病相关基因ＳＮＰ位点与胎儿复杂先天性心脏病发生的关系。方法 选取２０１１年６月至２０１３年３月于北京大学人民医院妊娠中期或晚期超声胎儿系统筛查诊断为先天性心血管畸形 并行脐静脉穿刺者为先心组共３０例，终止妊娠前行脐静脉穿刺留取胎儿脐血３～５ ｍｌ，同时留取胎儿父母静脉 血３～５ ｍｌ。按１：２随机选取同时期正常分娩病例６Ｏ例作为对照，分娩时留取脐静脉血３～５ ｍｌ。所有留取静 脉血均提取基因组ＤＮＡ，检测所选择６Ｏ个基因位点突变情况。结果本研究发现突变位点主要集中在ＴＢＸ２０、 ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＣＲＥＬＤ １５个基因中，它们可能是北京附近人群的高突变基因。ＧＬＩ１基因２１０１Ｇ￣ Ａ的杂合突变结果具有统计学意义，且与父母遗传相关性小，提示该基因位点的突变可能与先心病的发病密切 相关。结论步研究。 北京附近人群的高突变基因为ＴＢＸ２０、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＣＲＥＬＤ１，ＧＬＩ１基因２１０１Ｇ＞ Ａ的杂合突变可能与先心病的发病相关度较高。多突变位点联合作用是否增加先心病发病风险还需扩大样本进 一【关键词】 先天性心脏病；基因突变；ＳＮＰ位点；ＧＬＩｔ Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＳＮＰ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＸＩＥ Ｊｕｎｓｈｕ，ＭＡ Ｒｕｉｑｉｏｎｇ，ＰＥＩ Ｑｉｕｙａｎ，ＨＵＡＮＧ Ｚｈｅｎｇｙｕ，ＬＩＡＮＧＭｅｉｙｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｊｉａｎｌｉｕ，ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏｈｏｎｇ． （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００４４，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＳＮＰ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｃｏｎ－ ｇｅｎｉｔａｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｇｒｏｕｐ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ３０ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ— ｅａｓｅ ｗｈｏ ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ｉｎ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｐｕｎｃｔｕｒｅ ｏｒ ｍｅｄｉｕｍ— ｔｅｒｍ ａｂｏｒｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｊｕｎｅ ２０１ １ ｔＯ Ｍａｒｃｈ ２０１３．Ｔｈｅ ｆｅｔｕｓ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐａｒｅｎｔｓ’ｖｅｎｏｕｓ ｂｌｏｏｄ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ． Ｒａｎｄｏｍｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ ６０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｐｅｒｉｏｄ ｍａｔｃｈｅｄ ｕｐ ｏｎｅ ｔＯ ｔｗｏ ａｓ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ ｗａｓ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈｉｌｄｂｉｒｔｈ．Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｗａｓ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｅ ＳＮＰ ｌｏｃｕｓ ｍｕｔａ— ｔｉｏｎｓ ＷＳＳ ｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ｗｅｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ＴＢＸ２Ｏ，ＧＡ— ＴＡ４，ＧＡＴＡ６，ＧＬＩ１，ＣＲＥＬＤ１ ｇｅｎｅｓ，ＳＯ ｔｈｅｙ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｍｕｔａｎｔ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｏｐｌｅ ｎｅａｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ ａｒｅａ．Ｔｈｅ ＧＬＩ１ ｇｅｎｅ ２１Ｏ１Ｇ＞Ａ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｅｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔＷＯ ｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄ ｌｉｔｔｌｅ ｒｅ— ｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｔｓ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｔｈａｔ ｔｈｉｓ ｇｅｎｅ ｌｏｃｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｌｏｓｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ＴＢＸ２０，ＧＡＴＡ４，ＧＡＴＡ６，ＧＬＩ１ ａｎｄ ＣＲＥＬＤ１ ａｒｅ ｆｉｖｅ ｈｉｇｈ ｍｕｔａｎｔ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ ａｒｅａ，ａｎｄ ＧＬＩ１ ｇｅｎｅ ２１Ｏ１Ｇ＞Ａ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍａｙ ｂｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎ— ｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｔ ｎｅｅｄｅｄ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｏｃｕｓ ｉｎ— ｃｒｅａｓｅｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＨＤ）；ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ；ＳＮＰ ｓｉｔｅｓ；ＧＬＩ１ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ ０ｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏ１，２０１４，１５：２０９—２１２ 先天性心脏病（ＣＨＤ），指出生时即存在的心 血管系统结构畸形及功能异常，是目前新生儿最常 ｄｏｉ：１０．１３３９０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１８６１．２０１４．０３．００６ 见的先天畸形之一Ⅲ，约占新生儿出生缺陷的 ２５ ９／６，在出生缺陷的疾病构成中处于第ｌ位 ，目 前公认先天性心脏病（简称先心病）是一种与环境 作者单位：１０００４４北京大学人民医院妇产科 通信作者：张晓红Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｉａｏｈｏｎｇ＠ｐｋｕｐｈ．ｅｄｕ．ｃｎ 相关的、某些主要基因参与的多基因遗传病。由遗 传及孕期风险因素共同作用所导致的先心病占总数 ２０１４年５月第１５卷第３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏ１ Ｍａｊ，２０１４，Ｖ ． ！ ： 的７５ ～９０ ［１］。目前研究多集中单纯先心病相 关单个基因测序，而缺乏复杂先心病多基因、多突 关基因共１６个，包括ＮＫＸ２．５、ＴＢＸ１、ＴＢＸ５、 ＴＢＸ２０、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＧＬＩ１、 变位点的联合检测，同时缺乏其父母有无突变位点 遗传情况的研究。本研究通过对１６个先心病相关 基因６Ｏ个位点的联合检测，探讨多基因ＳＮＰ突变 位点与胎儿复杂先心病发生关系，同时通过检测父 母基因突变情况明确其遗传关系。 资料与方法 一ＭＴＨＦＲ、ＮＯＴＣＨ１、ＪＡＧ１、ＣＲＥＬＤ１、ＶＥＧＦ、 ＣＩＴＥＤ２、ＭＹＨ６、ＨＡＮＤ２，均为既往文献中报 道的先心病相关高危基因［４１¨，进一步选取所筛选 基因中经基因测序所得ＳＮＰ位点共６０个，突变率 在１ －－７９．３ ，这些位点在先心组和对照组间存 在统计学差异的概率在１．０６ ～１４．８ 之间［４ 。 选取突变检出率较高及突变在先心病患者与正常对照 组之间存在差异且检出率大于ｌ 的位点。 ４．ＳＮＰ位点检测：所有ＳＮＰ位点由博奥晶典 生物技术有限公司使用Ｓｅｑｕｅｎｏｍ公司的Ｇｅｎｏｔｙ— 、研究对象 研究资料来源于２０１１年６月至２０１３年３月在 北京大学人民医院产科脐静脉穿刺患者共３０例为 先心组，妊娠中期或晚期经产科超声胎儿系统筛查 诊断为先天性心血管畸形，留取脐血３～５ ｍｌ。同 时取父母静脉血各３～５ ｍｌ。另按１：２随机选取 ｐｉｎｇ Ｔｏｏｌｓ及ＭａｓｓＡＲＲＡＹ Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎ软件设 计ＰＣＲ扩增引物及单碱基延伸引物，引物由上海英 骏生物公司合成。使用ＭＡＬＤＩ一，ｒ（ （ｍａｔｒｉｘ—ａｓ— ｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ—ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈ，基 同时期正常分娩病例６０例作为对照组，分娩时抽 取脐静脉血３～５ ｍｌ。 二、诊断方法及依据 产检者于孕２０￣２２周由具有产前诊断资质的 超声医师进行首次胎儿系统畸形筛查及胎儿心脏彩 色多普勒超声检查。根据国际妇产科超声学会 ２００６年制定的指南进行超声检查及诊断ｌ３］。 三、实验方法 １．基因组ＤＮＡ的提取：所获取胎儿、新生儿 质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱）分析，检测 结果使用ＴＹＰＥＲ ４．０软件分型并输出结果。 四、统计方法 采用ＳＰＳＳ１ ６．０统计软件进行统计学处理。计 量资料结果采用均数±标准差表示；计数资料单因 素分析采用Ｘ 检验；数值资料采用样本 ｔ检验；Ｐ％０．０５认为差异具有统计学意义。 结 一以及先心组胎儿父母静脉血液标本３～５ ｍｌ均经 ＥＤＴＡ抗凝处理，使用天根生化有限公司提供的 血液ＤＮＡ提取试剂盒提取全血标本中的基因组 ＤＮＡ。 一果 、般情况 先心组与对照组病例中母亲平均孕龄、产次、 孕次及配偶平均年龄之间采用样本ｔ检验，分 析结果的差异均无统计学意义。胎儿性别比较采用 Ｘ‘检验，Ｐ一０．７０５，差异均无统计学意义。可见 ２．提取ＤＮＡ琼脂糖凝胶电泳：取ＤＮＡ ＭａｒｋｅｒＩＶ ３ １及所得ＤＮＡ产物各取２ ｌ加样于 所制１ 的琼脂糖凝胶中，检测所扩增ＤＮＡ均无 先心组与随机选取的对照组孕妇在一般情况方面具 有可比性（表１）。 降解。 ３．ＳＮＰ位点选择；查阅文献，选取先心病相 表１先心组与对照组孕妇一般情况比较 志２０１４年５月第ｌ５卷第３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎ 堕 ！！ 型 ！ ： ！ ： 存在相应的差别。 经统计分析先心组与对照组中突变位点情况， 发现仅ＧＬＩ１基因２１０１Ｇ￣Ａ的杂合突变结果具有 统计学意义。先心病高危基因位点的多态性报道屡 见不鲜，很多基因位点在不同报道中对先心病的影 响结果不尽相同Ｅ Ｊ２－１ａ］，因此，原因一方面考虑实 验样本量的影响，另一方面也表明，先心病高危基 因的位点是可能存在多态性的，哪些位点是真正与 先心病发生密切相关的，仍需要进一步研究。 ＧＩ Ｉｌ基因编码一类具有５个锌指ＤＮＡ结合 基序的转录因子，既往研究认为ＧＬＩ１基因可能与 ＧＬＩ２相互协同，影响下游心脏特异性基因如ＧＡ— ＴＡ４、ＮＫＸ２．５的表达，进而参与心脏发育＿１ 。 邱广蓉等＿】ｏ］对于１８０例单纯性先心病患者的研究 认为，ＧＬＩ１基因在东北人群中很可能与单纯性先 心病相关，认为２１０１Ｇ＞Ａ基因在东北人群中可能 不存在多态性，而２９１４Ｇ＞Ｃ基因的杂合突变很可 能与先心病的发病相关。本实验研究发现２１０１Ｇ＞Ａ 的杂合突变与先心病的发生可能相关，而２９１４Ｇ＞Ｃ 在人群中存在多态性，但并未发现与先心病密切相 关，可能与人群的地域差异相关。 经过分析位点联合突变情况，虽然先心组中存 在一个病例同时存在多个突变位点情况，但是与对 照组比较并未发现统计学差异。由于样本量， 我们只发现ＧＩ Ｉ１基因的一个突变位点具有统计学 差异，而其他位点突变是否为基因多态性不明确。 在遗传方面，大多数样本突变情况符合孟德尔 遗传定律，仅１９例不符合孟德尔定律的突变。其 中１５例ＧＬＩ１基因２１０１Ｇ＞Ａ的杂合突变 （７８．９ ）均不符合孟德尔遗传定律，因此考虑该 突变大部分与遗传无关，而先心病胎儿父母双方均 为健康人群，因此在遗传方面进一步证实了该位点 突变并非来自先心病胎儿的健康父母，该位点很可 能是导致先心病的位点之一。 综上所述，本研究于所检测的１５０例标本１６ 个基因的６０个位点中发现突变位点主要集中在 ＴＢＸ２０、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＩ Ｉ１、ＣＲＥＬＤ１这 ５个基因中，它们可能是中国北京附近人群的高突 变基因。在所检测到的１３个突变位点中，ＧＬＩ１基 因２１０１Ｇ￣Ａ的杂合突变结果具有统计学意义，且 大多数突变并非来自于父母遗传，提示该基因位点 的突变可能与先心病的发病密切相关。 参考文献 Ｅｌ１ Ｇｏｌｄｍｕｎｔｚ Ｅ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ，２００１，２８：１—１０． １－２３ 麦青，朱晓毅，刘党．２０００－－２００４年北京市东城区围产儿 先天性心脏病发病情况分析．中国妇幼保健，２００６，２１： ２７１５—２７１７． Ｅ３］Ｌｅｅ Ｗ，Ａｌｌａｎ Ｌ，Ｃａｒｖａｌｈｏ ｊｓ，ｅｔ ａ１．ＩＳＵＯＧ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅ— ｍｅｎｔ：ｗｈａｔ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ａ ｆｅｔａｌ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ？Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｏｈｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，２００８，３２：２３９—２４２． Ｅ４］Ｔｉａｎ Ｌ，Ｚｈｕ ＪＦ，Ｙａｎｇ ＪＧ，ｅｔ ａｌ，Ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＣＳＸ／ＮＫＸ２．５ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｒｉａｌ ｓｅｐｔａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａ１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００７，２１：２１８— ２２１． Ｅｓ］ Ｙａｎｇ Ｊ，Ｈｕ Ｄ，Ｘｉａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｒｅｅ ｎｏｖｅｌ ＴＢＸ５ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｏｌｔ—Ｏｒａｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ，２０００，９２：２３７—２４０． ［６］Ｌｉｕ ＣＸ，Ｓｈｅｎ ＡＤ，Ｌｉ ＸＦ，ｅｔ ａｌ Ｔ—ｂｏｘ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＴＢＸ２０ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａ１ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００８，５１： ５８０—５８７． ［７］ Ｚｈａｎｇ ｗＭ，Ｌｉ ＸＦ，Ｓｈｅｎ ＡＤ，ｅｔ ａｌ，ＧＡＴＡ４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ４８６ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００８，５１：５２７—５３５． Ｅ８３ Ｋｏｄｏ Ｋ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｔ，Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＧＡＴＡ６ ｍｕｔａ ｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｈｕｍａｎ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｔ ｄｅｆｅｃｔｓ ｂｙ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ—ｐｌｅｘｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００９， １０６：１３９３３—１３９３８． Ｅ９３ Ｘｉｏｎｇ Ｆ，Ｌｉ Ｑ，Ｚｈａｎｇ ＣＭ，ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＧＡＴＡ４， ＮＫＸ２．５，ａｎｄ ＴＦＡＰ２Ｂ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｈｉｎａ ｗｉｔｈ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３，２２：１４１—１４５． ［１Ｏ］邱广蓉，韩秀敏，官立国，等．ＧＩｍ基因内２个ＳＮＰ位点 与单纯性先天性心脏病的关联研究．中国实用内科杂志， ２００６，２６：１０５６—１０５８． ［】１］袁浪，李波，郭颖，等．ＣＲＥＩ Ｄ１基因在汉族先天性房室隔 缺损患儿中的突变分析．１临床儿科杂志，２０１０，２８：１１４５一 ｌ１４８． ［１２］Ｌｉ Ｑ，Ｐａｎ Ｈ，Ｇｕａｎ ＬＮ，ｅｔ ａ１． ＣＩＴＥＤ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｉｎｋｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｅｆｅｃｔｓ ｔｏ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｇｅｎｅ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＰＩＴＸ２Ｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，４２３：８９５—８９９． ［１３］ Ｓｈｅｎ Ｌ，Ｌｉ ＸＦ，Ｓｈｅｎ ＡＤ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＨＡＮＤ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０，１２３：１６２３一 ｌ６２７． ［１４］Ｈｏｆｆｍａｎｎ ＡＤ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＭＡ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ—Ｌｉｔｔｌｅ ＪＭ，ｅｔ ａ１． ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｄｅｒｍ ｆｏｒ ａｔｒｉａｌ ｓｅｐｔａｔｉｏｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９，１３６：１７６１—１７７０． （收稿日期：２０１３—１２—３０）
