山东医药２００８年第４８卷第４８期 淋巴管内皮细胞特异性标志物研究进展 吴灵潼。王强修 （山东大学附属省立医院，山东济南２５００２１） ［关键词］ 内皮细胞；淋巴血管；标志物 【中图分类号］ Ｒ３６３ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００２－２６６Ｘ（２００８）４８－０１１４－０２ 近年来动物实验发现，肿瘤细胞可通过表达肿瘤淋巴管 中ＬＹＶＥ－１ ｍＲＮＡ水平，发现淋巴管生成既存在于正常乳腺 生成因子诱导肿瘤淋巴管生成，促进瘤细胞的淋巴管转 组织，亦存在于乳腺癌组织，且有淋巴转移者高于无淋巴转 移。现将淋巴管内皮细胞标志物的研究进展综述如下，旨在 移者。有人用ＬＹＶＥ－ｌ在有转移和无转移的恶性黑色素瘤 为抗肿瘤淋巴管生成的靶向治疗及研究提供理伦依据。 组织中检测到淋巴管密度不同，认为瘤周淋巴管密度可作为 １ 血管内皮生长因子受体 （ＶＥＧＦＲ－３） 预测恶性黑色素瘤淋巴结转移的一项预后指标。目前，ＬＹ— ＶＥＧＦＲ￣又称ＦＬＴ４，是一种细胞表面酪氨酸激酶受体， ＶＥ－１在淋巴管生成中的作用机制尚不清楚，推测可能与透 其配体ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ是肿瘤淋巴管生长的重要调节因 明质酸结合促进淋巴管内皮细胞迁移至局部组织，进而形成 子，特异地表达于成人淋巴管内皮细胞。在骨骼、脾、肝血 新的淋巴管。 窦、肾小球和内分泌腺的有孔毛细血管中亦可表达【１．２ｊ。 ４同源转录因子（Ｐｒｏｘ－１） Ｊｏｕｋｏｖ等 研究认为，ＶＥＧＦＲ￣是淋巴管特异性标志物；而 Ｐｒｏｘ．１是一种同源框架转录因子，与胚胎淋巴管芽生 Ｃｌａｒｉｊｓ等 研究发现，在黑色素细胞良性病变中ＶＥＧＦＲ￣ 长、延伸及淋巴管内皮细胞表型改变密切相关。Ｐｒｏｘ．１在内 仅表达于淋巴管内皮细胞，当黑色素细胞恶变时，ＶＥＧＦＲ４ 皮细胞中仅特异性地表达于胚胎淋巴管及成人正常组织和 则能在新生毛细血管内皮表达，认为ＶＥＧＦＲ－３在新生毛细 肿瘤内淋巴管，在非内皮细胞中可存在于晶状体、心脏、胰腺 血管内皮上诱导表达可能是肿瘤转移的标志之一。最新研 及神经系统。将小鼠体内的Ｐｗｘ－１基因剔除后则导致淋巴 究发现，ＶＥＧＦＲ￣可表达于胚胎早期发育阶段的血管内皮 脉管系统完全缺乏，杂合子发展成乳糜性腹水，生后２—３ ｄ 细胞，在早期血管形成中发挥重要作用，此后ＶＥＧＦＲ－３的血 内死亡，缺乏Ｐｒｏｘ－１的婴儿亦常因淋巴管芽生和分化缺陷死 管表达逐渐下降，在正常成人组织主要表达于淋巴管内皮 亡。研究还发现，表达Ｐｒｏｘ一１的原始脉管向淋巴管系统分 上，但在肿瘤血管、视网膜上皮细胞、肌上皮细胞中亦可表 化，而不表达者则向血管分化。剔除Ｐｒｏｘ－１基因后，静脉内 达，故其特异性并不理想 。 皮无法向淋巴内皮定向分化，胚胎发育时以出芽方式自静脉 ２ 肾小球足突细胞膜聋白（Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ） 内皮细胞生成淋巴管过程受阻，且所有内皮细胞均不表达 Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ是在肾小球足突细胞首先证实的一种整合胞 ＶＥＧＦＲ￣或ＬＹＶＥ．１等淋巴管内皮标志物，这表明Ｐｒｏｘ一１是 质胞膜黏蛋白，相对分子质量为４３×１０’Ｄａ，起控制足细胞 淋巴管生成的基本因子 Ｊ。 形态作用。目前仅发现其表达于小淋巴管内皮和皮肤组织 ５桥粒相关转膜糖蛋白（Ｄｅｓｍｏｐｌａｋｉｎ） 中某些血管内皮细胞，故认为是较理想的淋巴管内皮细胞标 Ｄｅｓｍｏｐｌ￣ｉｎ是一种表达于细胞间连接处的桥粒蛋白， 志物。王艳等 以Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ检测肺恶性肿瘤和炎性假瘤 又称桥粒相关跨膜蛋白，属于细胞骨架连接蛋白的血小板容 淋巴管生成情况，发现其表达限于单一内皮细胞层的薄壁淋 素家族成员。Ｄｅｓｍｏｐｌａｋｉｎ仅表达于淋巴管内皮细胞，是一 巴管，与ＣＤ，。染色阳性血管数无关。但Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ在淋巴内 种新的淋巴管内皮标记物。Ｅｂａｔａ等”训采用免疫组化技术 皮细胞中的作用尚不清楚。Ｋａｔｈａｒｉｎａ等 研究发现，通过 和免疫电镜等比较了Ｄｅｓｍｏｐｌａｋｉｎ、５，＿核苷酸酶、层粘连蛋白 ＣＤ 和Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ双重染色可区分淋巴管和毛细血管。 及第Ⅷ因子等在淋巴管内皮细胞与血管内皮细胞上表达的 ３ 淋巴管内皮细胞透明质酸受体－１（ＬＹＶＥ－１） 差异性，结果显示，淋巴管内皮细胞可特异性表达Ｄｅｓｍｏ－ ＬＹＶＥ一１是ＣＤ 的同系物，被认为是淋巴管的一种特异 ｐｌａｋｉｎ，而５ ．核苷酸酶在淋巴管和血管内皮均有表达。 性标志物，可能与透明质酸酶在淋巴管系统的降解有关。 ６ Ｄ２＿４Ｏ ＬＹＶＥ．１是含有３２２个氨基酸残基的膜蛋白，为淋巴管内皮 Ｄ２－４０是新近发现的一种相对分子质量为４０ ｋＤ的能特 细胞透明质酸的受体，起到从组织中摄取透明质酸盐并转运 异性标记肿瘤组织中淋巴管内皮的单克隆抗体。Ｄ２－４０主 到淋巴液的作用。目前，ＬＹＶＥ一１的抗体已用于正常和肿瘤 要表达于淋巴管内皮细胞胞质，张娜等” 采用ＶＧＥＦ—Ｃ及 组织中淋巴管受体的定位，尽管在淋巴管内皮中染色相对特 其受体－３和Ｄ２－４０对４８例正常胃黏膜和５３例胃癌组织进 异，但在正常肝血窦内皮细胞和正常肺组织血管中亦可见阳 行免疫组化染色以检测微淋巴管密度，结果发现，Ｄ２－４０在 性表达 。Ｃｕｎｎｉｃｋ等用定量聚合酶链法检测了乳腺癌组织 胃癌组织中表达明显增高，胃癌边缘区微淋巴管密度与淋巴 ｌ１４ 山东医药２００８年第４８卷第 墨期 结转移密切相关。认为单克隆抗体Ｉ）２－４０是一个高度敏感 ｆ３］Ｊｏｕｋｏｖ Ｖ，Ｐａｊｕｓｏｌａ ｋ，Ｋａｉｐａｉｎｅｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏ— 和特异的淋巴管内皮细胞标志物。 ｔｈｅｌｉｌａ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ－Ｃ，ｉｓ ａｌｉｇａｎｄｆｏｒｔｈｅ Ｆｈ４（ＶＥＧＦＲ・３） ７其他淋巴内皮标志物 ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ￣）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．ＥＭＢＯ Ｊ，１９９６，１５ 包括５ ．核苷酸酶、巨噬细胞甘露糖受体、次级淋巴组织 （１７）：１７５１・１７５７． 趋化因子Ｄ６以及Ｂ一趋化因子受体等。目前对上述标志物 ［４］Ｃｌａｒｉｊｓ Ｒ，Ｓｃｎａｌｋ州ｋ Ｌ，Ｈｏｆｍａｎ ＵＢ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆｖａｓｏｌａａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ￣ｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ・３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ 尚缺乏严格的对比研究，其是否可作为淋巴管内皮细胞特异 ｃｕｔａｎｅｎｕｓｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（２３）：７０５９ ７０６５． 性标志物还有待进一步研究。 ［５］Ａｃｈｅｎ ＭＧ，Ｍａｎｎ ＧＢ，Ｓｔａｃｋｅｒ ＳＡ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ８问题与展望 ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｔｕｍｏｕｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＢＴ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４９（１Ｏ）： 综上所述，尽管已发现数种淋巴管内皮细胞特异性标记 １３５５—１３６０． 物，但有些与血管内皮细胞有交叉反应，且有组织器官分布 ［６］王艳，朱波．Ｐｏｄｏｐｌａｎｉｎ在非小细胞非癌细胞中的表达及其肿 差异。因此，对肿瘤淋巴管生成的研究应依据不同组织器官 瘤淋巴转移的关系［ｊ］．重庆医学杂志，２００５．３４（１１）：１６６４一 选择合适的淋巴管内皮特异标志物，方可达到检测淋巴管密 ｌ６６６． 度的目的。 ［７］Ｋａｔｈａｒｉｎａ Ｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｂ，Ｖｅｒｅｎａ Ｇ，ｅｔ １ａ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｌｙｍ— 抗肿瘤血管生成治疗已成为一种较有前途的抗肿瘤方 ｐｈａｔｉｃ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ 法，其最大优点是不引起耐药性 Ｊ。随着ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ— ｌｕｎｇ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏ，２００５，２９（３）：３２４－３２８． Ｄ克隆成功，以及淋巴管内皮细胞特异性标记物的不断发 ［８］Ｐｒｅｖｏ Ｒ，ＢａＩＩ卅ｉ Ｓ．Ｍｏｕｓｅ ＬＹＶＥ一１ ｉｓ ｎａ ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ 现，为肿瘤淋巴管生成的研究提供了较可靠的手段，其中淋 ｈｙｌａｕｍｎａｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈａｌｉｕｍ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｄ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６ 巴管内皮细胞特异性标记物的发现对肿瘤生物学的研究具 （２２）：１９４２０—１９４３０． 有重要意义。随着对肿瘤淋巴管生成机制研究的不断深入， ［９］刘蕾，阮政，王立新，等．淋巴管生成及其内皮标记物与瘤关 系的研究进展［Ｊ］．医学综述杂志，２００８，１４（４）：５５３３５４． 抗肿瘤淋巴管生成必将成为肿瘤靶向治疗的方法之一。 ［１０］Ｅｂａｔａ Ｎ，Ｎｏｄａｓａｋａ Ｙ，Ｓａｗａ Ｙ，ｅｔ １ａ．Ｄｅｓｍｏｐｌａｋｉｎ ｓａ ａ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ［参考文献］ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｖｅｓｓｅｌｓ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ Ｒｃｓ，２００１，６１（１）：４０— ［１］王强修，阮永威，覃业军．现代乳腺疾病诊断病理学［Ｍ］．ｊＥ京： ４８． 中国医药科技出版社。２００８：１５４．１６０． ｉ］张娜，潘彦璐，杨艳．等．胃癌组织中ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦＲ－３、Ｄ２－４０ ［２］Ｃａｏ Ｙ，Ｌｉｎｄｅｎ Ｐ，Ｆａｒｎｅｂｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ 的表达［Ｊ］．诊断病理学杂志，２００８，１５（２）：１３５・１３８ ｆａｃｔｏｒ ｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ】．Ｐｒｏｃ Ｎａｉｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， （收稿日期：２００８—１０－０７） １９９８，９５（２４）：１４３８９—１４３９４． ・经验交流・ 上颌骨巨大囊肿波及牙髓１例 杨长喜’ （山东大学口腔医学院，山东济南２５００１２） 患者女，１５岁，学生，因右面部隆起畸形１个月，于２００２ １４、１５、ｌ６、１７牙根尖暴露于骨腔内，骨腔约有４ｏ ｒｎｌ。石碳酸 年１２月入院。专科检查：颌面不对称，左颧颊部隆起明显。 烧灼骨腔，冲洗，牙根尖不予处理。填塞碘仿纱条，从鼻腔引 左侧上颌前庭饱满，扪颊侧牙槽骨部分缺如，呈囊性感，周围 出。术后病理为角化性囊肿。１０ ｄ抽取碘仿纱条。术后随 骨质呈乒乓样感。１３牙未萌出，５３牙滞留。上颌骨片示左 访，４ ａ后拍片示囊腔完全消失，上颌窦亦消失。所有牙齿颜 侧上颌骨巨大阴影区，边界清楚。１３牙埋伏。阴影区前达 色、光泽正常，测牙髓活力正常，排列正常。拍片牙周膜恢复 １１牙，后达１７远中。５３、１４、ｌ５、１６、１７牙根尖均受累，根尖 正常，５３、１４、１５、１６、１７牙根尖已钙化。患者面型及牙颌功能 已部分吸收。术前诊断：上颌骨囊肿。因患者年纪小、对外 未受影响。 观及口腔功能要求高，故左上颌牙齿行根管治疗难度大。采 讨论：颌骨囊肿是口腔科常见疾病，剜除术和刮除术是 用保守治疗，术中单纯行囊肿刮除。手术经过：采用全身麻 最常用方法。本例上颌骨巨大囊肿采用非常规手术刮除，囊 醉，Ｉ】一１７牙远中梯形切口，翻开黏骨膜瓣，见ｌ２～１６牙颊 腔完全消失，受累牙齿恢复正常，面型、口腔功能未受影响， 侧骨板部分缺如，余留部分破坏成蛋壳样。咬除颊侧骨板， 效果极佳。本例保守治疗成功的原因为： ）患者年龄较小， 暴露囊肿，见囊肿巨大，前达１１牙，后到１７牙远中，内含１３ 髓腔粗大，血运较好，牙髓再生能力强；②根尖部吸收后，根 埋伏齿。完整剥离囊壁，拔除ｌ３牙，保留乳牙５３。见５３、 尖孔粗大，有利牙髓的再生；③部分侧支根管也可能起到一 定作用。因此，今后类似病例可尝试应用保守手术治疗。 ・现工作于淄博矿业集团中心医院 （收稿日期：２００８—１０－０７） ｌ１ ５
