３６６ ・中国肿瘤临床２０１５年第４２卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ ２０１５．Ｖｏ１．４２．Ｎｏ．６ Ｗ３ＮＷ．ｃｊｃｏ．ＣＩＩ 综 述・ 靶向时代肿瘤疗效评价标准的探索 王摘要琳综述王馨审校 肿瘤分子靶向药物具有与化疗药物不同的作用机理。目前对肿瘤的疗效评价标准主要是针对化疗药物疗效的评 价，从最早的ＷＨＯ标准发展到ＲＥＣＩＳＴ和ＲＥＣＩＳＴ １．１标准，尽管在细节和标准化方面不断完善，但均以测量肿瘤的大小作为评价 指标，其原理基于化疗药物直接杀死肿瘤细胞。但是，靶向治疗药物主要是抑制肿瘤细胞增殖，其对肿瘤的作用模式不同于化疗 药物，因此近几年出现了对靶向药物疗效评价标准的探索，本文对以ＣＴ值作为功能学指标的肿瘤疗效评价标准一Ｃｈｏｉ标准及其 后续的一系列ｍＣｈｏｉ、ＳＡＣＴ、ＭＡＳＳ的肿瘤疗效评价标准进行了详述。 关键词 肿瘤疗效评价标准靶向药物治疗 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８１７９．２０１４２１４９ Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｔａｒ．． ｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ＬｉｎＷＡＮＧ，ＸｉｎＷＡＮＧ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：Ｌｉｎ ＷＡＮＧ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇｌｉｎｇ ｌｉｎｄａ８２＠１６３．ｅｏｍ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ ｔｏ Ｘｉａｍｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｍｅｎ ３６１００４，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｈａｓ ａ￣ｉｖｅｄ．Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｗｅ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｕｓｅ ａｒｅ ｔｈｅ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｆｒｏｍ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｔａｉｌｓ，ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａ— ｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｅａｒｌｉｅｓｔ ＷＨＯ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ａｎｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１ ｃｒｉｔｅｒｉａａｒｅ ａｌｌ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｍｏｒ ｔ．ｓｉｚｅ，ａｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒａｇｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｋｉｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ ａｆｏｒｅｍｅｎｔｉｏｎｅｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ ａｒｅ ｏｕｔｌｉｎｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕ— ｌａｒ ｄｒｕｇｓ ｍａｉｎｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｕｍｏｒ ｃｅｌｔｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｓ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈａｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ． ＰＹ ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｕｓ，ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓＴｈｉｓ ｒｅ— ．ｖｉｅｗ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ Ｃｈｏｉ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｕｓｅ ＣＴ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ（Ｈｏｕｎｓｉｆｅｌｄ ｕｎｉｔ［ＨＵ］）ｔｏ ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｔｕｌＴＩＯｒ ｄｅｎｓｉｔｙ．Ｔｈｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｈａｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｕｍｏｒ ｔｄｅｎｓｉｔｙ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ａｌｓｏ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｈｏｉ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｒｆ Ｍｏｄｉｉｆｅｄ Ｃｈｏｉ（ｍＣｈｏｉ）ｃｒｉｔｅｒｉａ ｓｉｚｅ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ＣＴ（ＳＡＣＴ），ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ，ｓｉｚｅ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＭＡＳＳ）． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ，ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ 判断治疗前后肿瘤形态的变化是评价治疗疗效 的一个手段，肿瘤疗效评价标准在肿瘤学领域起到 了标尺的作用。本文对肿瘤疗效评价标准的发展进 界和制药业中应用了很久，为国际交流和临床试验 的国际合作提供了基础。 １．２ ＲＥＣＩＳＴ标准 行综述，简述了ＷＨＯ、ＲＥＣＩＳＴ、ＲＥＣＩＳＴ １．１标准，着 重介绍了适合分子靶向药物疗效评价的标准一Ｃｈｏｉ 标准及其后续的一系列（ｍＣｈｏｉ、ＳＡＣＴ、ＭＡＳＳ）疗效评 价标准。 在ＷＨＯ标准应用几十年后，发现常需调整内容 以适应新技术或者补充说明其中不明确的部分，导 致各机构之间的结论不够统一，为了解决这些问题， ９０年代专门成立了一个国际工作组来简化评价标 准，由此，２０００年推出ＲＥＣＩＳＴ标准（ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ） ，它以肿瘤最大 １ 以测量肿瘤大小为指标的疗效评价标准 １．１ ＷＨＯ标准 最早的肿瘤疗效评价标准于１９８１年由ＷＨＯ组 织首次发表，以肿瘤双径的乘积之和作为评价肿瘤 负荷的指标（图１）。ＷＨＯ疗效评价标准ｎ 在肿瘤学 径作为肿瘤负荷的指标（图２），就可测量病灶的最小 体积、随访的病灶数目（最多１０个，每个器官最多５ 个）等进行了统一的规定，使其可操作性更强，从而 作者单位：①厦门大学附属中山医院肿瘤科（福建省厦门市３６１００４） 通信作者：王琳ｗａｎｇｌｉｎ—ｌｉｎｄａ８２＠１ ６３．ｃｏｒｎ 中国肿瘤临床２０１５年第４２卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５．Ｖｏ１．４２．Ｎｏ．６ ｗｗｗ．ｃｊｃｏ．ａｌｌ ３６９ Ｃｈｏｉ等ｎ。 选取伊马替尼治疗转移性胃肠问质瘤 ４０例，满足ＲＥＣＩＳＴ要求的１７２个病灶。在治疗前及 治疗后２个月行ＣＴ及ＦＤＧ—ＰＥＴ检查。对ＣＴ上肿瘤 的大小及密度（Ｈｕ）和ＦＤＧ—ＰＥＴ的ＳＵＶｍａｘ结果进 行多变量分析，其疗效评价标准的分界点是基于同 一病灶在ＦＤＧ－ＰＥＴ上ＳＵＶｍａｘ减少７０％。应用Ｃｈｏｉ 标准和ＲＥＣＩＳＴ标准识别ＦＤＧ—ＰＥＴ影像上有变化者 （ＣＲ和ＰＲ）的敏感性、特异性分别为９７％、１００％和 ５２％、１００％。２个月后应用Ｃｈｏｉ评价标准判定有变化 者比无变化者具有更长的，Ｉ１ｒｒＰ（ｔｉｍｅ ｔｏ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）， 其结果有统计学意义（Ｐ＝０．０１），且Ｃｈｏｉ评价标准比 ＲＥＣＩＳＴ标准与ＤＳＳ（ｄｉｓｅａｓｅ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｓｕｒｖｉｖａ１）有更好 的相关性。并在后续的伊马替尼治疗转移性胃肠问 质瘤患者中再次得到印证 。 在舒尼替尼治疗转移性肾癌的患者中，也发现 了Ｃｈｏｉ疗效评价标准有益于早期识别可以从舒尼替 尼的治疗中获益的患者，比ＲＥＣＩＳＴ标准对无进展生 存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）和总生存（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｏｓ）具有更好的预测价值 。 ３．２基于Ｃｈｏｉ标准的后续疗效评价标准（ｍＣｈｏｉ、 ＳＡＣＴ、ＭＡＳＳ标准） 在借鉴Ｃｈｏｉ疗效评价标准的思路后，陆续有不 同的学者通过研究转移性肾癌靶向治疗的资料，提 出了一系列的疗效评价标准，如ｍＣｈｏｉ疗效评价标准 （Ｍｏｄｉｉｆｅｄ Ｃｈｏｉ ｃｒｉｔｅｒｉａｎ 、ＳＡＣＴ疗效评价标准（ｓｉｚｅ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ＣＴ ｃｒｉｔｅｒｉａ）ｎ 、ＭＡＳＳ疗效评价标准 （ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ，ｓｉｚｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ）ｎ 都显示出比ＲＥＣＩＳＴ标准更高的敏感性，同时保持了 特异性。 ｍＣｈｏｉ疗效评价标准和Ｃｈｏｉ的不同是，ＰＲ的评 价需要满足最大径缩小１０％且ＣＴ值下降１５％，即大 小和功能的变化都要满足标准（而不是其中一项满 足标准），才能判定为ＰＲ，从而调高了分界点（表２）。 比较ＲＥＣＩＳＴ、Ｃｈｏｉ、ｍＣｈｏｉ疗效评价标准，ｍＣｈｏｉ标准 的中位１＇ｒＩ’Ｐ曲线距离最大ｎ 。 ＳＡＣＴ疗效评价标准中，满足以下任何一种情况 即可定义为ＰＲ：１）最大径减少Ｉ＞２０％；２）最大径减少 ＞１Ｉ０％且一半的非肺病灶平均ＣＴ值下降２０ＨＵ。且 发现了一些特殊的ＣＴ增强方式（起初中心坏死的部 分出现明显的增强；原本均匀一致的无增强低ＣＴ值 的区域出现新的增强）与进展相关，当存在这些ＣＴ增 强方式的时候，也定义为进展（表２）。当基线ＣＴ值 较低时，治疗后早期就可以下降１５％，从而降低了疗 效评价的准确性，因此，使用ＣＴ值下降的绝对值作为 分界点可能是ＳＡＣＴ标准比Ｃｈｏｉ及ｍＣｈｏｉ标准更有利 的原因ｎ 。 ＳＡＣＴ标准中未纳入肿瘤治疗后出现明显坏死这 一现象，事实上，这表示肿瘤治疗非常有效，与较长 的ＰＦＳ相关，在ＭＡＳＳ标准中，已将其纳人到ＰＲ的诊 断标准中（存在一个或多个增强后瘤体显著坏死） （表２）。ＭＡＳＳ标准包括了各种形态、大小、ＣＴ值、增 强模式的定义，因此比ＳＣＡＴ、ｍＣｈｏｉ、Ｃｈｏｉ更精确。并 且，ＭＡＳＳ评价标准在不同的检测者之间显示出了很 高的一致性 。 ３．３ Ｃｈｏｉ标准及其后续标准的特点及应用 近几年，陆续有学者在Ｃｈｏｉ标准及其后续的一 系列（ｍＣｈｏｉ、ＳＡＣＴ、ＭＡＳＳ）疗效评价标准发表以后， 应用其中的一些概念来分析形态学改变与ＰＦＳ、１＿ｒＰ、 ＯＳ、ＤＳＳ等的关系，甚至与治疗后手术病理改变的关 系，以期望找到合适的肿瘤疗效评价方法，这些概念 主要包括两个方面（表２）：１）肿瘤密度（即肿瘤在增 强ＣＴ上治疗前后ＣＴ值的变化）的改变；２）肿瘤在增 强ＣＴ上表现的提示疗效的某些特殊增强模式。这些 概念在胃肠间质瘤和转移性肾癌的靶向治疗中应 用较多，较为成熟，陆续还涉及到神经内分泌癌ｎ 、 结肠癌 、血管外皮细胞瘤和恶性孤立性纤维瘤 圳、 脊索瘤 、肝癌 、胸腺瘤 、恶性黑色素瘤 、 滤泡淋巴瘤 …。并且靶向治疗之外的治疗领域也开始 尝试应用这些概念进行疗效评价，如局部治疗ｎ ’ 、 化疗ｍ圳，包括一些新药的Ⅱ期临床试验 等。 ４结语 肿瘤靶向治疗的时代已经到来，肿瘤靶向治疗 后的影像学表现与既往单一化疗有较大差别，随着 对肿瘤的各种信号通路的了解更为深入，我们应该 重新定义“标尺”，用符合肿瘤靶向治疗后表现的疗 效评价标准进行判定。 参考文献 ｌ Ｍｉｌｌｅｒ ＡＢ，Ｈｏｏｇｓｔｒａｔｅｎ Ｂ，Ｓｔａｑｕｅｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９８１，４７（１）：２０７－－２１４． ２ Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ａｒｂｕｃｋ ＳＧ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｗ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ［Ｉ］．Ｊ Ｎａｉｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２０００，９２（３）：２０５－－２１６． ３ Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，ＢｏｇａｅｒｔｓＪ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖ￣ｕａ‘ ｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）Ⅱ］．ＥｕｒＪ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５（２）：２２８－２４７． ４ ｖａｎ Ｍｅｅｒｔｅｎ ＥＬＶ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ Ｈ．ＢｌｏｅｍＪＬ．ＲＥＣＩＳＴ ｒｅｖｉｓｅｄ：ｉｍ‘ ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｔ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｒｆｉｄｅ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｄｉｉｆｅｄ ＲＥ— ＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ［］］．Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ，２０１０，２０（６）：１４５６—１４６７． ５ Ｈｇｕｅｉｒａｓ ＲＧ，Ｐａｄｈａｎｉ ＡＲ，Ｇｏｈ ｖＪ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ ｄｒｕｇｓ： ｗｈａｔ ｔｈｅｙ ｄｏ ａｎｄ ｈｏｗ ｔｈｅｙ ａｆｅｃｔ ｉｍａｇｅｓ［］］．Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓ，２０１１， ３１ｆ７１：２０５９－－２０９１． ６ Ｅｓｃｕｄｉｅｒ Ｂ，Ｅｉｓｅｎ Ｔ，Ｓｔａｄｌｅｒ ＷＭ，ｅｔ ａ１．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｄｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａ卜＿ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［］］．Ｎ Ｅｎｇｉ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５６（２）： １２５－－１３４． ７ Ｈｕｄｅｓ Ｇ，Ｃａｒｄｕｃｃｉ Ｍ Ｔｏｍｃｚａｋ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
