临床医药文献杂志190
Journal of Clinical Medical
2018 年第 5 卷第 25 期2018 Vol.5 No.25
高同型半胱氨酸血症与脑卒中相关性的研究进展
陈 静，李化强，沈 娴，潘纬榕，朱旭莹*（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）
【摘要】脑卒中是因为脑部血管骤然破裂或者阻塞引起的脑组织血液灌注不足从而导致脑组织损伤的一种急性脑血管病，按其发病性质分为缺血性卒中和出血性卒中。脑血管病同心脏疾病以及恶性肿瘤共同构成了人类的三大死因，脑卒中发病率、致残率、致死率以及复发率均居神经病科各种类型疾病的首位，并且随着年龄的增长而增加。因此针对脑卒中高危因素进行积极地预防控制具有重大的意义。高同型半胱氨酸血症已成为脑血管疾病的高危因素，其影响过程贯穿了脑卒中的发病、预后和复发。本文就高同型半胱氨酸血症与脑卒中的相关性研究进展进行综合阐述，通过提高对高同型半胱氨酸血症的认识为脑卒中的预防和治疗提供新的线索和依据。
【关键词】脑卒中；同型半胱氨酸；甲硫氨酸；叶酸；预防治疗
【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2018.25.190.03
脑卒中（cerebral stroke）是因为脑部血管骤然破裂或者阻塞引起的脑组织血液灌注不足从而导致脑组织损伤的一种急性脑血管病[1]。全球范围内，脑卒中约占疾病死亡率的十分之一，使其成为仅次于心脏病的第二大死因，居高不下的致残率极大危害着人类生命健康的同时给社会和家庭造成沉重的经济负担。显然，减少心脑血管疾病的关键在于预防，通过针对脑卒中高危因素进行积极地预防控制将具有重大的意义。研究发现，吸烟、饮酒、年龄、肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等传统危险因素均会增加脑卒中的发病率。然而许多患者没有这些危险因素，仍然出现脑卒中，因此寻找研究脑卒中的新的危险因素，并采取有效措施积极预防，已经逐渐发展为脑卒中预防和治疗的探究重点。
近年来，众多学者更加深入的了解了同型半胱氨酸的生理及病理作用，同时通过大量实验数据阐明了同型半胱氨酸是诱发脑卒中的一个的、重要的危险因子[2-3]。同型半胱氨酸 （Homocysteine，Hcy）是人体内一个重要代谢过程——硫氨酸代谢过程中的一个关键的中间产物。一般而言，人体内血浆中Hcy的浓度之所以会维持在相对较低的水平是因为Hcy会在体内被分解代谢掉。同型半胱氨酸的正常参考范围因测定方法、种族人群而异，通常正常人空腹血浆总Hcy水平为5～15 μmol/L。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是由甲硫氨酸代谢障碍所引起的血浆或血清中游离或者与蛋白结合的同
型半胱氨酸以及混硫化物的含量升高至正常值上限。本文将综合叙述高同型半胱氨酸血症的致病机制及其与脑卒中疾病发生、发展的密切联系[4-5]，从而为脑卒中的预防和治疗提供新的线索和依据。
1 Hcy的代谢
Hcy又被称为高半胱氨酸——是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸。食物中摄取的甲硫氨酸在体内转甲基后生成Hcy。Hcy的代谢途径有三条：一是Hcy在胱硫醚缩合酶（CBS）和胱硫醚酶的催化及维生素B6的辅助下合成半胱氨酸，或者在巯基氧化作用下结成高胱氨酸。另外同型半胱氨酸也可以在甲硫氨酸合成酶（MS）的催化作用以及叶酸和维生素B12的辅助作用下再次甲基化重新生成甲硫氨酸，Hcy的再甲基化过程需要由四氢叶酸经5，10-甲烯四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化而产生的N5-甲基四氢叶酸提供甲基供体为基础[6]。三是释放到细胞外，Hcy在细胞内形成后直接排出至血浆参加循环。
2 HHcy产生的原因
基因遗传、膳食营养以及一些疾病和药品等很多因素对Hcy水平产生影响。（1）遗传因素：基因缺陷可使患者Hcy明显升高，可以达到正常值的77倍左右。当前对相关基因对血清Hcy的影响研究最深入的是MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）（C677T）的基
基金项目：上海市中医临床优势专科建设项目（ZYSNXD-YL-YSZK004）通讯作者：朱旭莹
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因多态性。据报道[7]，西方国家该基因的纯合突变率为9%～17%，杂合突变率为30%～41%。相关研究[2]显示，C677T基因突变在我国具有南北地狱差异，TT型和CT型突变率分别为23.2%及45.2%。有实验研究[3]证明，该位点TT型突变导致Hcy浓度异常的原因是引起了MTHFR的活性降低50%～60%，通过阻碍甲硫氨酸的再生成造成Hcy在体内的蓄积。（2）饮食营养因素：饮食摄取的叶酸、维生素B6、维生素B12、维生素B2等Hcy代谢过程中的重要辅助因子缺乏时会造成MTHFR及CBS的活性降低，从而引起HHcy。吸烟、酗酒、大量饮用咖啡等均可导致Hcy水平升高。（3）疾病：HHcy可能与一些严重的肝肾等脏器疾病、甲减、糖尿病、一些风湿性疾病、癌症及脑血管疾病等相关。（4）药物：某些抗癫痫药物，免疫抑制剂柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤，降脂药物苯扎贝特、考来烯胺、烟酸等也可导致Hcy增高。（5）其他：种族、老龄、绝经期等也可能与Hcy水平相关。
3 HHcy与脑卒中
（1）影响脑卒中的发病：现代研究发现，脑卒中发病之所以与HHcy相关可能与以下几方面机制有关：①血管内皮毒素在损坏内皮依赖性血管的扩张作用的同时也会使血管舒缩功能下降从而导致血管痉挛，而Hcy恰恰起到了加剧内皮毒素产生的作用；②低密度脂蛋白被氧化的过程将会促使纤维蛋白及附壁血栓沉淀于动脉血管壁上，而Hcy在代谢过程中产生的自由基和过氧化物则加快了低密度脂蛋白的氧化过程；③血栓形成过程中很重要的一点是巨噬细胞的吞噬作用——血管壁上的巨噬细胞吞噬血浆中Hcy与载脂蛋白B结合构成的复合物——此过程导致了血管壁增厚、管腔狭窄并最终形成血栓；④Hcy还可以通过降低蛋白C-血栓调素的抗凝能力、增加血小板的聚集性与粘附性以及上调凝血因子活性等途径加剧血栓的形成过程；⑤Hcy阻碍谷胱甘肽的生成，从而降低了谷胱甘肽对血管具有保护功能 [8-10]。HHcy的致病机制虽然尚未阐明，但HHcy的危害已经被广泛认同[11-13]。
血浆Hcy水平可以预测脑卒中的发病风险。有研究数据证明[14]，脑卒中发病风险同血浆Hcy浓度呈正相关，血浆Hcy水平每升高5 umol/L脑卒中发病风险则升高59%，Hcy水平每降低5 umol/L脑卒中发病风险则减小24%。2011年美国推出的卒中一级预防指南[15]也确切指出了高Hcy水平可升高脑卒中的发病风险。
Eikeboom等[16]的研究发现Hcy对不同类型脑卒中的影响亦存在显著差异，Hcy高度影响了大动脉粥样硬化型卒中，与小动脉闭塞型卒中有一定关联，而与其他类型卒中无关。
（2）影响脑卒中的预后：姜河等[17]对80例急性缺血性脑卒中患者Hcy浓度与神经功能缺损程度的相关性研究表明，患者神经功能评分NISS评分随血浆Hcy浓度升高而增大，这证明了血浆Hcy浓度与神经功能缺损呈明显正相关加剧了脑卒中患者预后的不良风险，亦可作为患者病情转归以及预后的评价指标。然而，国外有些学者[18]认为只有当血浆Hcy水平严重上升才会导致神经功能缺损，Hcy浓度轻度至中度上升主要引起的是血管内栓塞事件。
（3）影响脑卒中的复发：马丽娟等[19]的相关研究已经证实HHcy是心脑血管疾病复发的危险因素。我国一个相关性研究探讨了Hcy升高与急性缺血性脑卒中复发的相关性，研究中HHcy患者每年急性脑卒中复发率（11.68%）高于非HHcy患者的复发率（5.15%），差异有统计学意义（P＜0.05）；复发患者的血浆Hcy平均浓度亦（18.75±10.27 umol/L）高于无复发病人的血浆Hcy平均浓度（14.57±8.50 umol/L），差异有统计学意义（P＜0.05）[20]。长时间血浆Hcy水平升高引起的氧化应激过程损伤血管内皮细胞的同时也引起脂质代谢紊乱、激活血小板聚集等，最终导致病人处于高凝和动脉粥样硬化状态，此后加之其他因素的刺激很容易导致心脑血管疾病的复发[21]。
（4）影响出血性卒中：研究证明高压病与出血性脑卒中的发生关系最为密切，而HHcy使高血压病病人的脑出血发生危险增加3.35倍[22]，HHcy是高血压性脑出血的危险因素。HHcy影响脑出血的机制主要与以下原因有关：①通过自身氧化作用，引起内皮损伤，诱导细胞凋亡[23]；②加速血小板的黏附聚集，从而形成血栓；③影响糖、脂肪代谢，加快了胆固醇在细胞内的沉积。亦有研究[24-25]证明，血浆Hcy水平不仅与脑出血患者病情程度具有正相关关系，也与其预后具有一定关联，相关数据表明血浆Hcy浓度较高的患者不具有良好预后。
4 HHcy的防治
目前对HHcy的预防及治疗以干预Hcy代谢途径以降低Hcy水平为主要措施。已有研究证实，通过补充叶酸是治疗HHcy最有效的途径。Bazzano等[26]的调查
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结果显示，叶酸摄取水平与脑卒中的发病风险呈负相关，暗示了补充叶酸可以预防脑血管疾病的发生。但国外有些研究
[27-29]
5 总结及展望
脑卒中是一个多因素共同作用导致的疾病，HHcy作为的高危因素受到人们的广泛关注，高度影响着脑卒中的发生、进展、复发及预后，积极干预HHcy对于预防脑血管疾病的危害具有重要意义。当今，HHcy的典型治疗措施是叶酸联合Ｂ族维生素，对于降低脑血管疾病的发病风险具有积极意义。此外，虽然我们对Hcy的研究已经很多，然而仍然有很多未知领域值得我们去探究，例如：至今尚未完全阐明HHcy引起脑卒中等脑血管疾病的致病机制。另外，当前祖国中医药对HHcy的研究大多侧重于HHcy相关疾病的证治研究，尚缺乏对HHcy致病病机的深入研究。
亦指出，增加高剂量维生素B6与维
生素B12以及叶酸的摄入虽然可以明显降低患者血浆Hcy浓度，但并没有降低心脑血管疾病的发病风险。这可能与欧美国家试验者大多处于叶酸强化治疗且多合并有肾功能障碍，所以这些受试人群对于补充叶酸及维生素治疗不敏感。而中国人群具有Hcy代谢相关酶C677T基因遗传突变率高和叶酸摄入不足的特点，这些都引起了我国人群血浆Hcy的水平显著高于国外人群。
祖国医药在临床防治HHcy及其相关疾病中具有优异的作用。中医药对HHcy的治疗作用可能与以下三方面相关：①某些中药可直接降低血浆Hcy的浓度，如山楂、二陈丸等；②有些中药虽然没有直接降低血浆Hcy浓度的作用，但是可以通过缓解HHcy导致的血管疾病的病理变化提高相关疾病的治疗效果，如泽泻、桃红四物汤等；③有些中药在降低血浆Hcy水平的同时可以改善HHcy与HHcy具有相关性疾病的病理变化，如银杏叶、丹参、苦碟子
[38]
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等。因此，我们可
以辨证论治选择合适的中医治疗方法。
除了药物治疗，Hcy水平亦受饮食因素的影响，酒精、贝壳类海鲜以及动物内脏等会升高血浆Hcy浓度，而蔬菜的摄入会降低Hcy水平。由此，建议尽可能多地摄取含有叶酸的食品，包括动物肝脏、植物蔬菜、豆制品、柑橘类水果、谷物等。此外，食物在加工过程中会出现叶酸流失，特别是在煮沸时损失严重。由此可见改善不平衡的饮食习惯同时加强脑卒中一、二级预防知识的宣传不容小觑。
本文编辑：赵小龙
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故障分析：产生这种现象的原因主要是由于浮子开关长时间低位造成的，具体原因分为以下几点：首先，进水减压阀出现异常，失去压力；其次，#41电磁阀出现故障；再次；水系统发生堵塞导致流通不畅；最后，浮子开关出现问题导致传感器无法正常工作。对于这种故障的检修，首先维修人员应检查设备水压力和排水情况，将滤网和DIASAFEplus滤器进行清洁，检查浮子开关是否存在破损。如上述都无问题，在启动设备后依然存在故障，则启动故障维修模式，采取瞬间通电的方式对#41电磁阀进行测试[3]。如果测试中电磁阀的吸合不及时，则可断定故障存在
于电磁阀上，接下来更换部件，然后启动设备正常模式，自检恢复。
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本文编辑：李 豆
