阿尔茨海默病与神经胶质细胞研究进展

中国神经免疫学和神经病学杂志2019年9月第26卷第5期 ChinJNeuroimmunol&Neurol2019,Vol.26,No.5

阿尔茨海默病与神经胶质细胞研究进展

,阿尔茨海默病(是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,主要临床表现为记忆 摘要:AlzheimerdiseaseAD)减退、失语、失认、视空间能力减退等认知功能障碍,其主要病理特征为脑组织神经元细胞外形成神经炎性淀粉样斑块和脑组织神经元细胞内高度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结。目前,AD的发病机制还不明确,近年来越来越多研究开始关注神经胶质细胞对AD的作用。神经胶质细胞是神经组织中除神经元以外的另一大类细胞,主要包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞等。研究神经胶质细胞对A可D发病的作用,能为AD的预防和治疗提供新的理论依据。

关键词:阿尔茨海默病;星形胶质细胞;小胶质细胞;少突胶质细胞;β淀粉样蛋白-)0中图分类号:R741 文献标识码:A 文章编码:1006-2963(20195-0368-04

曹敏 刘静 王培昌

种常见的神经退行性疾病,主要发生于老年人群,是老年痴呆最常见的一种类型,其主要临床表现为认知功能障碍,如记忆力减退、失语、失认、视空间

]1

。A功能障碍等[D的主要病理特征是脑组织神

,阿尔茨海默病(是一AlzheimerdiseaseAD)

]7

。在病理情况下,保持血脑屏障的完整性[星形-胶质细胞发生一系列形态和功能改变,统称反应性

星形胶质细胞,在反应性星形胶质细胞中,标志性

2+

,和一种C结合蛋brillarcidicproteinGFAP)aya

白(的表达S100calcium-bindinroteinB,S100B)gp

——胶质纤维酸性蛋白(的细胞骨架蛋白—lialfi-g

,)经元细胞外β淀粉样蛋白(--amloidpetideAypββ

聚集形成神经炎性斑(老年斑)和脑组织神经元细胞内高度磷酸化的tau蛋白聚集导致神经原纤维

]2-4

。随人口老龄化进程的加剧,缠结形成[AD的

增加。反应性星形胶质细胞主要分为两种,具有毒性作用的A1型和具有保护作用的A2型。有研究发现,活化的小胶质细胞通过分泌白细胞介素1α

发病率也呈逐年上升趋势,据统计目前有570万美国人患有A预测截至2D,1世纪中叶美国这一数

[]

字将增长到1尚无有效逆转或者380万5。目前,

终止AD进展的药物。近年来越来越多研究开始

关注脑白质神经胶质细胞在AD发病中的作用。神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞、施万细胞、卫星胶质细胞、小胶质细胞和NG其主要功能包括:参与免疫应2细胞等,答;支持、营养及保护神经元;调节神经递质、影响

6]

。现就星形胶质细突触功能及保护血脑屏障[-

、1αTNF和C1A1型星形胶质细胞表达无明q时,

显减少,而应用转化生长因子(transforming,)时,反应性星形胶质细胞rowthfactorβTGFgβ的转录水平明显下降;当A1型星形胶质细胞数量生成增多,其吞噬髓鞘碎片的功能下降,并诱导突触生成的数量减少,同时A1型星形胶质细胞分泌一种可溶性毒素,导致神经元和成熟的少突胶质细

()、肿瘤坏死因子(和CIL-1αTNF)1q共同诱导星形胶质细胞变为A体外实验证明当拮抗I1型,L-

胞、小胶质细胞、少突胶质细胞与AD发病关系的研究进行综述。

8]

,。的分化能力[drocteproenitorcellsOPCs)yg

A1型星形胶质细胞在AD中大量存在。最近研究

胞死亡,并可减弱少突胶质细胞祖细胞(olioden-g发现星形胶质细胞参与A反应性β的产生与降解,如脑啡肽酶、内皮素转换酶、胰岛素降解酶和基质

9]

。这些酶作用于A金属蛋白酶[

β的一个位点或

多个位点,促进Aβ的降解。反应性星形胶质细胞[]10不仅参与A还参与Aβ的降解,β的生成。反应

1 星形胶质细胞与AD

星形胶质细胞主要功能是调节细胞外离子和神经递质,调节突触活动和维持谷氨酸稳态,以及

星形胶质细胞可表达多种参与Aβ降解的蛋白酶,

基金项目:北京市医管局人才培养计划“登峰”项目();)国家自然科学基金资助项目(DFL2018080381472007

作者单位:100053首都医科大学宣武医院检验科:通信作者:王培昌,Emailcw1905@126.comp

:/doi10.3969.issn.1006-2963.2019.05.014j

,、recursorproteinAPP)γ分泌酶水平pβ分泌酶、升高,导致A最终导致脑内Aβ分泌增多,β含量升高。尽管目前A诊D的主流学说为脑内Aβ沉积,

性星形胶质细胞中β淀粉样前体蛋白(--amloidyβ

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断AD的主要标志物为细胞作为A胞D的潜在标志物越来越受Aβ42,但近年来到星关形注胶。质星形胶质细的生物标志物有:型单胺氧化酶(等。研究发现,认m知on正oa常mi老noo年xG人idF血aAseBP、S1清与认知能力呈正相关,血管性痴呆(vSa1,0s0MA0B和c0ulBO水-BB

平

)me,arde-

LS1On0Ati0BDa;水平发Va病D)升年和高龄迟,而≥6发早5性岁)A患D者(la血te-清on发性EOAD;发病年龄<65岁)患者与认知正常对照相AD(early-onGsesFtetAAPAD和,

D,比LGFAP、S100B水平比较无统计学差异;VaD和提示OAD患者发病年龄较认知正常对照组大GFAP、S100B的增加可能与年龄有1关0岁,

[1

1]

利用P。胶ET技术也可检测星形胶质细胞功能,

目前星形质细胞的dBeUut9e9r0iPE0u8m。[-L-1d1eCpr]eDnEy

lD示踪剂与([T示踪剂有:[11C]D11C]-MAEDO)-B和结合[11C,在]转基因小鼠中,达增加,而在11C]BAAβ沉积的早期阶段,Uβ沉积后期,

MA胶质O细-MAB未O-明B的表显升高[12

]。[99008与星形胞线粒体膜

上ite2型咪唑啉结合位点(s含量增加s,I2BS[

1s3

])。结合目前星形胶质细胞的生物标志物尚,AD患者的尸检结果发现imidazoline2biIn2dBinSg

s未应用于AD的诊断中,可能由于与其他疾病有重叠性或者特异性低,但通过对星形胶质细胞生物标志物的研究,将更好地用于AD的早期诊断。

小胶质细胞与AD

小胶质细胞是中枢神经系统(sstem,CNS)的主要免疫细胞,对cCentralnervous

修复发挥重要作用y

,并能够感知神经元活动NS的损伤与、调节

突触可塑性、影响认知功能[

14

]的细胞因子,既包括抗炎因子如。也包括促炎因子I小L-胶10质和细T胞G释F-β

放,18[15

]

。AD模型鼠脑组织中TNF-α,IL-I1Lβ

-,IL-6,IL-12和会增加IL-Rβ斑块中载脂蛋白NA水平并且导致E认(知p障碍po10过表达,AAoli[1p6]

roteinE,APOE)型中,过表达Aβ的吞噬作用增加IL-6或,

IFN-γ发现。,

小在胶AD小鼠模

质细胞对的释放增加[17-18]

肿瘤坏死因子。受在T体三NF转-α和其他炎性反应介质(t基um因or3xnTeg

c-roAD小鼠中r化增强有eceptor,T关N[1F9

]R。)缺乏此外与,来A自β沉积增加和siTNFR缺陷ts的aufa磷cto酸r

AD小鼠的小胶质细胞显示出吞噬作用减弱3,

x表明Tg

-T对NAF-βα在促进清除机制中的保护作用。但的清除会产生不利影响,当Aβ聚集时I,L小胶-1β

蛋白

c(质细胞被激活形成凋亡相关斑点样apop

tosis-associatedseck-like1o因小鼠中(nctaasipnaisneg-aC

)进一步激活ARD,ASCI),ApSCp

rotein,激活半胱天冬酶在A/-可增强小胶质细胞对c1aspase-1缺陷时L-,1减少了β的激活对Aβ的清除[20]IP。L-P小1βPS的形成1转基,

胶质细胞

突触丢失和神经元损伤AD发展的其他不利因素包括:导致聚集、。明,采用寡聚Aβ刺激小胶质细胞时会引起早期突Hong等[21

]研究证Aβ

触损失,进一步在C乏或阻断1q或C

R3可减少早期突触损失APP/PS1小鼠中阻断补体[21]

。另外,C3C3缺、

Aβ水平

[

22-C23

5]

a可在未增加Aβ产生的情况下提高已被证明可与。A小胶质细胞合成的大量清道夫受体β相互作用,

包括道夫受体(期糖基化s终ca产ven物ge受rr体ece(tp

hterorcelcaesp

sCto1Dro,S3c6faa、rAad11va)类清n和晚glycationendp

roducts,RAGe)。同时实验证明ce在dAD模型鼠的脑组织中减少Scara1的表达可导致

脑内同作用可能与小胶质细胞状态有关Aβ沉积增加[24]。小胶质细胞D中的不。在质细胞,从静息状态转变为激活态,急性激活的小AAβ刺激小胶

胶质细胞表达细胞因子,增强Aβ的吞噬,摄取和清除,但是长期刺激会导致小胶质细胞增殖,从急性免疫反应转变为慢性炎症状态,最终加快进展。2型髓样细胞触发受体(triggeringrecAeD的ep

tor与xp有增强小胶质LreOssAeDdo的发生nmyel有oi关dc,e研lls2究认,T为RE细胞吞噬凋亡细胞TM碎R2片E)M基和2因基突因变具成A可β的作

用[25]

TREM。2T(sRoEluMbl2经过蛋白酶水解后形溶性大量存在,研究eT人R员E向M2在脑脊液中sTREM2,发现sTREM2A,s促DTR模E型M2鼠)海马中注射进小胶质细胞增殖和

迁移且增强对小胶质细胞进而影响大脑内Aβ的清除能力,

sTREM2通过调节免疫治疗的一种新线索[

Aβ含量,

可作为26

]与AD发病的关系对确定免疫治疗的最终疗效具。因此明确小胶质细胞AD有重要意义。

3 少突胶质细胞与AD

少突胶质细胞在神经元紧密联系,能够产生髓鞘CNS中起关键作用。它们与

,进而包裹轴突,保护轴突结构完整,促进电信号沿轴突传播,降低电

2·370·

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容,从而提高动作电位的速度和效率[

27

]子Olig

2是少突胶质细胞分化的关键调。节转因录子因,Oli2启动OPC分化同时抑制GFAP的表达。d(研究g

表明,应用组蛋白去乙酰化酶3histone

表达eacet,y可使lases少突胶质细胞减少O3P,CHsD分化为星形胶AC3)抑制剂强烈抑制质细胞,从Ol而ig

2的导致,进而导致髓鞘缺失[28]

患者脑白质发生变化,少突胶质细胞也将。受当到A影D

响。AD患者脑组织尸检结果显示,在白质组织中未成熟的少突胶质细胞数量减少

[29]

白质中少突胶质细胞核的直径缩短,而神经元细胞

。AD海马旁

核的平均直径不受影响[30

]研究揭示了白质中少突胶质细胞的功能变化。针对AD小鼠模型的

:与野

生型(小鼠中W,il少突胶质细胞对谷氨酸和d-typ

e,WT)小鼠相比,在早老素~Aβ更敏感1敲除;在6较8月龄WT小鼠增多APP/PS[1,当脱髓鞘发生时。转基因小鼠中,AD脑白质的变化还包括髓OPCs的数量

31]

鞘丢失和脱髓鞘,小胶质细胞吞噬髓鞘碎片,分泌胞因子IGF-1、TNFα、IL-1[2β

]

、龄增加-,2等促进TGFβ增加OP,C衰s分化与增殖3老的小胶质细胞;成但纤维细外随基着质年通过BMP信号通路,阻止分化,进而影响髓鞘再生O,髓鞘损伤后PCs向少突胶质细胞的

,神经元更容

易受到氧化应激及Aβ毒性的影响[33]的D(全基因组关联分析已经确定桥接整。合对因于子A最显著的易感基因位点bridginginteg

rator-1,B,IBNI1N)1是定位于啮齿动物和LOAD的第2-个1

人脑中的白质束,并且大部分胶质细胞中表达,在人脑白质中高度富集BIN1在成熟的少突。同时有实验表明突胶质细B胞IN分1的表达随着出生后髓鞘形成和少化而上调。有实验表明缺乏基因的果蝇可能通过增加BIN1生,增加质细胞中AD发生的风险[3

4A]

。β或者了解成t

au蛋白的产熟的少突胶的作用将有助于认识BIN1的功能及在髓鞘形成过程中BIN1发病风险的。

BIN1的变异是如何增加AD4 展望

由于针对AD病因治疗的药物AD的发病机制尚不明确,

临床上并没有,随着对神经胶质细胞的研究深入,以神经胶质细胞为导向的治疗将得到进一步的发展。例如减少少突胶质细胞的死亡,保护髓鞘,促进髓鞘再生;增强星形胶质细胞、小胶质细胞对Aβ的清除作用;

减少炎性因子的释放等。因此,对神经胶质细胞的研究,将会为AD患者的治疗提供新思路。

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