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尿NGAL在儿童急性肾损伤诊断中的作用研究

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中国中西医结合肾病杂志2010年6月第11卷第6期cIITwN,June2010,Vo1.儿,No.6 ・513・ 此,对早期CKD患者应加强对血压节律变化的监测 和分析,有效控制夜间血压达标,可防止CKD患者的 L、厂}{发生,对改善其预后具有重要意义。 参考文献 7.Fukuda M,Mizuno M,Yamanaka T,et a1.Patients with renal dysfunction require a longer duration until blood pressure dips during the night.Hypertension,2008,52(6):1155—1160. 8.Higashi Y,Nakagawa K,Kimura M,et a1.Circadian variation of blood pressure and endothelial function in patients with essenti ̄ 1.Crockcmft DW.GaultⅣIH.Prediction of creatinine clearance hypertension:a comparison of dippers and non—dippers.J Am from 8erulTl creatinine.Nephron,1976,16(1):31—41. 2.Devereux RB,Savage DD,Sachs I,at a1.Relation of hemody— Gall Cardiol,2002。40(11):2039—2043. 9.侯凡凡,马志刚,梅长林,等.中国五省市自治区慢性肾脏病 namie load tO left ventricular hypertrophy and performance in 患者心血管疾病的患病率调查.中华医学杂志,2005,85 (7):458—463. 10.Andoh D,Kobayashi M,Yasucla G,et a1.Loss of nocturnal de dine of blood pressure in non——diabetic patients with nephritic syndrome in the early and middle stages of chronic kidney diS一 .hypertension.Am J cardiol,1983,5(1):71. 3.焦衡忠.氨氯地平对高血压左室肥厚逆转的疗效观察.医学 临床研究,2004,21(12):1417—1418. 4.马大庆,吴红华,杜红卫.轻微肾功能不全患者心血管并发症 及相关因素分析.中国中西医结合肾病杂志,2004,5(1):49 Hypertens Res,2009,32(5):364—368. 5O. 11.Verdecchia P,Schillaci G,Guerrieri M,et a1.Cieeadin blaood 5.向海燕,汪年松,王锋.慢性。肾功能衰竭患者24 h动态血压 pressure changes and left ventrieular hypertrophy in essential 监测的临床意义.老年医学与保健,2008,14(1):23—25. 6.付文静,贾强,孙延兵.慢性肾功能衰竭患者血压变化特点的 临床研究.中国医师进修杂志・内科版,2006,29(10):21— 23. hypertension.Circulation,1990,81(2):528—536. 12.金玉华,方宁宇,陆惠华,等.老年高血压患者心脏结构改变 与心律失常的关系.上海第二医科大学学报,2004,24(1): 51. (收稿:2010—03—04) ・短篇论著・ 尿NGAL在儿童急性肾损伤诊断中的作用研究 杜[摘悦①侯玲① 韩 梅①赵成广① 吴玉斌① 要] 目的:探讨尿中性粒细胞明胶酶相关脂质记载蛋白(neutmphil gelatinase—associatd elipocalin,NGAL)在儿童 急性肾损伤诊断中的敏感性,特异性以及在鉴别肾前性氮质血症和急性肾损伤中的作用。方法:收集急性肾损伤的惠儿 36例,肾前性氮质血症患儿28例,正常对照组52例。所有入选患儿均常规测血压,检测血常规、肝功、肾功及离子、尿常规、 尿钠、尿肌酐、尿NAG、尿al—MG。每个入选患儿收集3~5 ml尿液,离心后一80℃冰箱冻存,ELISA方法检测尿NGAL。 结果:急性肾损伤组患儿尿NGAL值明显高于肾前性氮质血症组和正常对照组(399旭/g creatinine[SD,366];P<0.01)。绘 制ROC曲线后,NGAL在截断值为100 ptg/g creatinine时,其诊断儿童急性肾损伤的敏感性为0.91(CI:0.74~0.98),特异性 为0.98(C1 0.97~0.99);阳性似然比为155.33(CI 56.34~464.75),阴性似然比为0.08(C1 0.03~0.27),明显好于尿NAG, 尿∞一MG和血肌酐。结论:尿NGAL在儿童急性肾损伤的诊断中,敏感性和特异性,阳性似然比和阴性似然比均明显好于 血肌酐,并且可以在一定程度上鉴别肾前性氮质血症和急性肾损伤。 [关键词] 儿童急性肾损伤 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 急性肾损伤是重症儿童死亡的危险因素之一_1 J。肾 胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutmphil gelatinase—associatd e前性氮质血症在儿童中亦有较高的发病率,其主要原因是有效 lipocalin,NGAL)的含量与急性肾损伤的程度呈正比 j。动物 循环血量的突然减少。目前,关于儿童急性肾损伤的早期敏感 试验结果表明,血容量减少或利尿剂的应用不影响尿中NGAL 4 J。这些证据表明,尿中NGAL含量不仅可以早期发 诊断指标有较多的研究,但是还没有大规模的世界范围内的临 的含量_床研究。关于肾前性氮质血症和急性肾损伤的鉴别,尚没有确 现肾损伤,还有可能鉴别急性肾损伤和肾前性氮质血症。因 切敏感的指标。血肌酐的变化不能鉴别肾前性和肾实质性损 此,我们收集了2007年10月 ̄2009年2月血肌酐值升高的所 伤 J,而且血肌酐的测定受到年龄性别、肌肉含量、脱水程度 有我院入院患儿的第一次尿液,同批次检测尿NGAL和尿肌酐 及用药等因素的影响。近年来,有学者研究表明,尿中性粒细 值,同时按照临床常规进行实验室检查,以期尿NGAL能够鉴 ①中国医科大学附属盛京医院儿科(沈阳 110004) ・514・ 中国中西医结合肾病杂志2010年6月第l1卷第6期cJI1r、 I’J Q . : g/g creatinine,以纠正尿液浓度差异对结果测定的影响。 别肾前性氮质血症和急性肾损伤,并同时探讨尿NGAL在儿童 是v采用速率比浊法检测尿NAG,尿al—MG,亦采用测定结 急性肾损伤诊断中的敏感性和特异性。 资料与方法 1研究对象 果与尿肌酐的比值作为最后结果,单位分别为U/g ereatinine, mg/g creatinine。采用苦味酸法检测血肌酐和尿肌酐。 3统计学方法采用SIx3S 10.0统计分析软件,试验结  ±5)表示。组问比较采用ehi—square test,P<0.05为 2007年10月~ 果以(NAG,田一MG和血肌酐 2009年2月所有血肌酐升高的收入我院儿肾病房的患儿64例, 差异有统计学意义。为对比尿NGAL,1.1急性肾损伤组和肾前性氮质血症组特异性,阳性似然比,阴性 男33例,女31例,年龄0.9岁~l4岁。收集人院后的第1次 在儿童急性肾损伤诊断中的敏感性,我们做了ROC曲线_5 J,从ROC曲线上得到尿NGAL, 尿液,对于尿量<50 ml/d的患儿或1岁以内的女孩,留置导尿 似然比,管收集尿液和记录24 h尿量。排除既往有慢性肾脏疾病的患 NAG,al—MG和血肌酐的截断值,分析比较这4个指标在急性 儿。其中,肾前性氮质血症组28例,急性肾损伤组36例。 肾前性氮质血症诊断标准:部分患儿有呕吐或腹泻病史, 查体可见不同程度的脱水表现,尿量减少,无明显水肿,血肌酐 肾损伤诊断中的作用L6 J。 结 果 值较正常升高,尿钠排泄指数<1%,给予补液治疗后3 d内, 尿量恢复正常,血肌酐恢复正常。 1不同组患儿的临床特点急性肾损伤的主要原因为急 性感染后肾小球肾炎,初发原发性肾病综合征肾炎型。狼疮肾 急性肾损伤诊断标准:按照RIFLE(risk,injry,fuailure,loss 炎,间质性肾炎等。 and end—st.age)的标准。部分患儿有明显感染病史,也可能出 从表1可以看出,正常对照组、肾前性氮质血症组、急性肾 现消化道症状。查体可见部分患儿有不同程度的水肿,亦可能 损伤组在性别、年龄上差异无统计学意义。3组患儿在舒张 无明显水肿。尿量减少,血肌酐值较正常升高。根据儿童RI. 压,血红细胞压积(HCT),白细胞计数,白蛋白定量,尿比重上 FLE的不同标准判断肾功能。治疗3 d后,血肌酐值较前升高 差异均无统计学意义。但是,急性肾损伤组患儿较肾前性氮质 或没有降至正常。 血症组患儿的收缩压明显升高(P<0.05),说明肾前性氮质血 52例,均来自同时期在我院儿童保健 症组患儿有效循环血量下降,肾素血管紧张素醛固酮系统尚未 门诊正常体检的儿童,年龄1岁~10岁,男28例,女24例。在 参与作用,没有明显的钠水潴留。急性肾损伤组患儿较肾前性 门诊测血压,同时检测血常规,尿常规,肝功,肾功,尿NAG,尿 氮质血症组和正常对照组患儿的尿素氮,肌酐值明显升高 al—MG,尿肌酐,同时留取3~5 ml尿液待测尿NGAL。 2检测方法1.2正常对照组(P<0.05);同时,急性肾损伤组患儿尿钠排泄指数(FENa),尿 所有116例尿液标本均经过3 000 r/min RBC,WBC,尿NGAL,NAG, I—MG值较肾前性氮质血症组和 离心5 min,之后取上清约3~5 ml,一80℃冻存。采用ELISA 正常对照组患儿明显升高(P<0.05),但是,尿NGAL值升高 方法检测,药盒购自上海西宝生物科技有限公司。检测尿 的倍数最大,差异有统计学意义(P<O.001)。 NGAL结果除以尿肌酐的比值作为尿NGAL的最后结果,单位 表1各组患儿临床指标变化( ±5) 正常对照组 52 59.7±l6.4 1.015±0.008 4.5±10.2 5.6±8.3 39.1±92.9 17.0±43.4 <0.05 13.3±14.5 399±366 28.1±9o.7 <O.001 4.7±10.9 25.6±29.4 16.8±29.3 116±103 46.5±60.7 <O.Ol 急性肾损伤组 P值 36 393.8±226.2 6.5±5.4 t.012±0.005 35.5±40.2 1.5±1.1 1.015±0.006 12.5±30.6 <0.05 >0.05 <0.05 肾前性氮质血症组 28 233.5±117.4 <0.05 13.5±15.8 <O.05 2尿NGAL水平在诊断儿童急性肾损伤中的价值急性 标,我们进一步做了ROC分析。表2显示,在尿NGAL值高于 肾损伤组患儿的尿NGAL水平明显高于肾前性氮质血症组和 100 txg/g时,尿NGAL水平对于急性肾损伤的诊断明显好于血 正常对照组,尿NAG,q—MG也有同样的趋势。为进一步明 肌酐和其他指标,当尿NGAL值低于100 Mg/g时,尿NGAL水 确尿NGAL在儿童急性肾损伤中的诊断价值是否优于其他指 平显示患儿无急性肾损伤的诊断亦好于其他指标。见表2。 表2尿NGAL和其他指标在儿童急性肾损伤诊断中的比较 中国中西医结合肾病杂志2010年6月第l1卷第6期clITwN,June 2010,Vo1.11,No.6 ・515・ 讨 论 一由于肾损伤严重,无尿期较长,留取尿标本困难。所以,应该进 步同时留取血和尿的标本,以观察动态变化和病程的关系。 急性肾损伤(AKI)发病率在全球呈上升趋势,在重症患儿 (3)我们的研究仅限于一家医院,患儿数量有限,没有做RIFLE 中的病死率高达60% 。近年来应用较多的持续肾脏替代疗 的进一步分组,应该做进一步大规模的观察研究。 法(CRRT)与过去一直在应用的间断血液透析比较,并没有减 AKI早期诊断是AKI进展至肾功能不可逆甚至死亡的关 低患者的病死率 8 J。主要原因在于缺乏早期诊断指标,延误了 键 。尿NGAL在早期诊断儿童急性肾损伤方面,有较高的 治疗时机。因此,近几年国外学者关于儿童急性肾损伤的研究 敏感性和特异性,有较好的阳性似然比和阴性似然比,明显好 集中在早期诊断方面,通过早期诊断,早期干预和治疗,降低患 于经典指标和其他一些肾小管相关蛋白。但是,在儿童急性肾 儿的病死率。但是,Scr对儿童急性肾损伤的早期诊断并不敏 损伤的早期诊断指标中,我们认为,应该是一系列指标,包括 感,更多的研究应该集中在先于Scr升高的敏感诊断指标上。 KIM一1,白细胞介素一18等,而不是单个指标。所以,我们还 中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)是由肾小管细 胞,肝细胞和免疫细胞分泌的分子量为21 kD的蛋白质。。国外 学者研究表明,血和尿NGAL是儿童AKI的早期敏感诊断指 标之一 , .9j。动物试验结果表明,血容量减少或利尿剂的应 用不影响尿中NGAL的含量Hj。根据上述证据推测,尿中 NGAL含量不仅可以早期发现肾损伤,还有可能鉴别急性肾损 伤和肾前性氮质血症。但是,关于尿NGAL在国内儿童急性肾 损伤中的作用研究尚属起步阶段。因此,我们将所有血肌酐高 于正常值收入我院儿肾病房的患儿在入院当天留取尿标本检 测NGAL,以期尿NGAL在诊断儿童AKI中的作用优于经典 检查血肌酐,并且可以鉴别急性肾损伤和肾前性氮质血症。 我们的研究结果表明,尿NGAL在诊断儿童急性肾损伤的 敏感性与血肌酐相似,好于尿NAG和a 一MG;在诊断的特异 性方面,尿NGAL明显强于血肌酐,尿NAG和a ~MG。在我 们检测的诊断急性肾损伤的4个指标中,尿NGAL的阳性似然 比最高,阴性似然比与血肌酐相同。所以,尿NGAL在诊断儿 童急性肾损伤的作用中,敏感性高,特异性好,阳性似然比和阴 性似然比均为最佳。但是,我们的人选患儿均为已经发现血肌 酐升高者。所以,我们的研究结果只能说明尿NGAL在儿童急 性肾损伤的诊断中明显高于其他经典指标,并不能认为此指标 在血肌酐升高之前就可以预测急性肾损伤的发生。而在其他 国外的大量临床研究中,已经有研究证实尿NGAL在血肌酐升 高之前就可以预测急性肾损伤的发生。因此,我们认为,尿 NGAL在儿童急性肾损伤的诊断中,不仅可以预测急性肾损伤 的发生,而且有可能替代血肌酐成为诊断急性肾损伤并动态监 测肾损伤全部过程的指标之一。不过,还需要进一步大样本的 临床研究。 一 关于急性肾损伤和肾前性氮质血症的鉴别,一直没有确切 的指标。已有研究表明,尿肾脏损伤因子一1(KIM一1)可以鉴 别肾前性氮质血症和缺血性肾损伤【10j。我们的研究表明,尿 NGAL可以鉴别急性。肾损伤和肾前性氮质血症,尿NGAL值在 急性肾损伤组明显高于肾前性氮质血症组,而血肌酐、尿NAG 和a,一MG在此两组差别没有尿NGAL大。所以,尿NGAL和 KIM一1可能成为鉴别急性肾损伤和肾前性氮质血症的指标 之一。但是,仍需要进一步大规模的临床观察。 我们的此项临床研究有很多不足:(1)关于所有急性肾损 伤患儿的诊断,均根据临床诊断标准,部分患儿做肾活检,部分 患儿没有肾活检,还应该根据病理的不同,进一步观察尿 NGAL水平上的差别。(2)所有急性肾损伤的患儿,没有动态 监测尿NGAL在整个急性肾损伤过程中的动态变化,部分患儿 应该进一步检测多个指标在儿童不同病因导致的急性肾损伤 中的作用和诊断价值。 参考文献 1.Akean—Arikan A,Zappitelli M,Loftis LL,et a1.Modified RI— FLE cirteria in critically ill children with acute kidney injury. 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