2022年ESMO免疫治疗相关不良事件治疗推荐（全文）
近日，Annals。尸OocHo勿/杂志在线发表了 ESMo临床实践指南： 免疫相关不良事件的诊断、治疗和管理，旨在为irAE的管理提供具体 指导。
与使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的不良事件（AE ）被定义为 免疫相关AE （ irAE ）。本指南按不良事件的通用术语标准（CTCAE ） 5.0版对irAE进行分级。欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）专家小组通过 直接沟通、科学辩论最终对指导建议达成共识。医脉通特整理了 ESMO 专家小组提出的推荐要点，供读者参考。 免疫相关不良事件管理 一般流程
irAE的管理通常包括四个步骤：i ） irAE的诊断和分级，ii ）排除鉴别 诊
断和完成免疫抑制治疗前的检查流程，iii）给予≥2级不良事件合适 的免疫抑制策略，iv ） 72 h主动监测。
为尽量减少皮质类固醇（CS ）引起AE的发生，指导建议如下：
应在尽可能短的持续时间内开具〃最低有效〃 CS剂量，对于3 级及以上irAE ,通常需要数周逐渐减少剂量。
仅应根据医疗建议逐渐减少剂量或停止CS治疗。 调整生活方式以最大限度地降低CS引起AE的风险。
免疫抑制药物 免疫抑制剂的优选：
目前缺乏免疫抑制剂在irAE管理中安全性和有效性的前瞻性研究。几 种非
CS类（CS-sparing ）免疫调节剂已用于严重或CS难治性irAE , 包括：
改善疾病的生物类抗风湿药（bDMARDs ）:肿瘤坏死因子（TNF ）
-α抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、培塞利珠单抗、 戈利
木单抗；肠道特异性免疫抑制剂（维得利珠单抗）；CD20单克 隆抗体
（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、OCreliZUmab ）;抗白细胞介素 （IL）-6 受
体（IL-6R ）单抗（托珠单抗、Sarilumab）;抗 IL-4Ra单 抗（dupilumab ） ;
IL-17A单抗（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗 利尤单抗）；IL-23α单
抗（古塞奇尤单抗）；IL・12/IL-23单抗（乌司 奴单抗）；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （ CTLA-4 ）单抗（阿巴 西普）；CD52单抗（alemtuzumab ）;抗胸腺细胞球蛋白治疗。
常规合成 cs ）DMARD ,包括 mycophenolate mofetil（ MMF ）、 钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、甲氨蝶吟、硫嘤瞟岭、柳氮磺毗 咤和硫酸羟氯嗟。
靶向合成DMARDs ,包括Janus激酶抑制剂，例如枸椽酸托法 替布和巴瑞替尼。
其他免疫调节剂，例如静脉注射免疫球蛋白（IVIG ） β 个体化靶向细胞因子治疗策略：
在临床前研究和部分癌症患者中，靶向特定细胞因子的疗法被应用于 减少irAE ,而且不影响抗肿瘤免疫反应。部分CS难治性irAE患者可 能受益于细胞因子抑制剂。与CS不同，细胞因子抑制剂提供了更有针 对性的方法以减少ICI引起的炎症。细胞因子靶向疗法有较多优点，包 括：
减少症状持续时间和住院时间 对CS难治性irAE有效
能快速恢复ICI治疗，在某些情况下还可能促进或维持抗肿瘤免 疫反应
与ICI治疗联合使用时,可减少irAE复发并防止之前的自身免疫 性疾病发作
解偶联毒性和抗肿瘤疗效
但也存在一些缺点，应基于患者情况考虑：
对抗肿瘤免疫反应和生存获益的影响尚不明确
irAE治疗的成本和可及性
恢复IQ治疗或再挑战策略
既往发生过3级或4级irAE的患者再挑战ICI时有再次发生严重事件 的风险。\"再挑战〃取决于多种因素，需要进行多学科团队（MDT ） 讨论。
免疫相关皮肤毒性
免疫相关皮肤AE （ ircAE ）是ICI治疗最常见的不良事件（所有级别 均›50%）,但很少为严重事件，通常不会影响治疗的持续性。其中， 最常见的是非特异性斑丘疹。
图 1免疫相关斑丘疹的管理
推荐要点：
如果可能，应评估和确认IQ治疗与皮肤AE的相关性（因患 者通常服用多种药物）［IV , A］o
应评估皮肤AE的严重程度，并评估是否需要专家建议或转诊。 医生应能够鉴别诊断 DRESS综合征、Lyell综合征和 Stevens-Johnson综合征的早期症状［IV , A］o
在开始IQ治疗之前应对患者的皮肤和黏膜进行全面检查［IV ,
A]
应询问皮肤病史，例如银屑病或伴皮肤表现的身免疫性疾病
(ADs) [IV , A]o
免疫相关内分泌疾病
免疫相关内分泌疾病较常发生，管理方面与其他irAE不同：L大多数 情况下可以继续IQ治疗，2很少需要大剂量CS, 3.通常持续存在内 分泌不足，需要终身补充药物。
图2免疫治疗相关甲状腺疾病的管理
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图3免疫治疗相关垂体炎的管理 推荐要点
在2级以上免疫相关甲状腺功能减退症中，应给予有症状患者 激素替代治疗（左甲状腺素钠，50-100 μg∕天），并应在数周内增 加剂量，直至促甲状腺激素水平恢复正常。仅应在症状严重时（≥3级） 中断免疫检查点抑制剂治疗[W , A]o
对于有症状的甲状腺功能亢进（≥2级），应中断ICl治疗并开 始使用β受体阻滞剂治疗。腺体炎症或症状严重时可能需要短期口服 醋酸泼尼松龙0∙5-l mg∕kgo无症状患者应重新开始IQ治疗UV , A]o
对于免疫相关垂体炎，如果出现严重的头痛、复视或其他神经系 统症状（3 级），贝U使用（methyl ） prednisolone lmg∕kgo 继发性 肾上腺危象（3级功能不全）应使用应激剂量CS替代治疗。在无症 状和无严重情况的有症状患者（1-2级）中，应开始使用补充剂量的 激素（肾上腺素、甲状腺素和性激素）[IV , A]o
对于免疫相关原发性肾上腺功能不全，在无症状或症状轻微患者（ 1-
2级）中，需要CS替代治疗。在3级及以上患者中，需要给予 应激替代
剂量（stress replacement doses ） [IV , A]o
对于新发免疫相关糖尿病，需要立即开始胰岛素治疗。出现酮症 酸中毒的患者应入院治疗。糖尿病酮症酸中毒应根据相关机构指南进 行管理，包括静脉注射胰岛素、校正液体流失和密切监测血清钾、每 小时葡萄糖和阴离子间隙。不需要高剂量CS [IVz E]o
免疫相关肝毒性
图4肝毒性的管理 推荐要点
建议在每个IQ治疗周期前评估血清转氨酶、碱性磷酸酶(ALP) 和胆红素[IV , A]o
对于1级免疫相关肝损伤，建议每上2周监测一次肝酶，无需 暂停ICI治疗[IV , A]o
对于2级免疫相关肝损伤，建议暂时停止IQ治疗，每周两次 监测转氨酶和胆红素。应考虑使用CS ( 0.5-1 mg∕kg∕天)[V, B]o
对于3级或4级免疫相关肝损伤患者，应考虑住院治疗并开始 使用
CS ( 1-2 mg∕kg∕天)。如果在2-3天内对CS无应答，应考
虑替代免疫抑制疗法，例如MMF （ IOOO mg ,每天两次）、托珠单 抗（8 mg/kg ）、他克莫司、硫嘤瞟聆、环抱素或抗胸腺细胞球蛋白[IV ,
B]o
免疫相关胆管炎 推荐要点
免疫相关胆管炎患者应接受熊去氧胆酸和醋酸泼尼松/布地奈德 治疗[V , B]o 免疫相关胰腺毒性 推荐要点
建议通过鉴别诊断排除免疫相关胰腺毒性，包括胰腺转移和其他 原因引起的胰腺损伤（例如酒精、高甘油三酯血症、胆结石或胆结石、 ICI之外的药物）。鉴别诊断应基于病史、生化分析和影像学检查（超 声检查、CT扫描、MRI1若需要，可进行内窥镜检查和活检）[V , A]o
免疫相关胃肠道毒性 推荐要点
对于接受IQ治疗的患者出现1级以上腹泻时，应进行柔性乙 状结肠镜检查或结肠镜检查和活检[IV , A]o
由于敏感性不足，不推荐使用CT扫描来诊断免疫相关小肠结 肠炎［IV , E］。
1级腹泻或结肠炎应低纤维饮食，并使用盐酸洛哌丁胺治疗；ICI 治
疗可在密切医疗监测下继续进行［V, A］。
2级结肠炎应使用口服CS治疗，对无应答者应使用 Vedolizumab
或英夫利西单抗［V , A］o
3-4级结肠炎应住院治疗，静脉注射CS ［IV , A］o英夫利西单抗
是急性、重度结肠炎无反应者的可选药物UV , A］o Vedolizumab也 是一种选择方案，但与轻微延迟反应相关［W , B］o
应根据个人情况，并在多学科团队基础上讨论是否恢复既往发生 过消化道irAE患者的ICI治疗［IV , A］o
图5免疫相关腹泻和小肠结肠炎的管理
免疫相关肺毒性
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图6免疫相关肺炎的管理 推荐要点
呼吸困难应进行全面的临床检查，包括排除感染性肺炎、肿瘤进 展、
肺栓塞、心脏事件（包括心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死和心 律失常）和胸膜癌病或胸腔积液UV , A]o
在开始IQ之前，应与专家讨论既往有间质性肺病（ILD ）病例 的
方案[IV , A]o
如果怀疑免疫相关ILD ,应考虑进行高分辨率胸部增强CT以排
除其他病因。如果CT扫描为阴性，应考虑进行肺功能检查以确定潜在 的功能缺陷[W , A]β
如果有临床指征，应考虑进行支气管肺泡灌洗以排除感染或肿瘤 浸润，并进行痰、血和尿培养检查感染［IV , A］o
对于2级免疫相关肺炎，在症状完全消退后可考虑重新使用IQ 治疗（密切监测情况下，根据个体情况）［V , B］。
对于2级免疫相关ILD ,应考虑使用醋酸泼尼松龙（1 mg∕kg∕ 天）
（或等效药物）o对于3级及以上免疫相关ILD ,应考虑甲泼尼 龙琥珀酸
钠（1-2 mg∕kg∕天，IV ）或等效剂量。应在症状改善至＜1 级时开始CS的逐渐减量，2级时剂量减少可持续超过4-6周，≥3级 时剂量减少可超过≥6-8周［V , A］β
如果在使用CS后72小时内症状没有改善，应安排专家会诊 或转诊，并升级治疗。其他选择包括托珠单抗（8 mg/kg , 一剂，如 果需要，每2周一次），英夫利西单抗（5 mg/kg , 一剂，如果需要， 每2周一次）和IVIG（ 2 g/kg ,超过2-5天）。其他选择包括MMF （1g,每天两次）或环磷酰胺［V , A］β 免疫相关风湿毒性
图7免疫相关风湿毒性的管理 推荐要点
如果对可接受剂量CSs反应不足以及需要保留CSs方案的情 况下，应考虑在开始CSs之前尽早转诊至风湿病专家（2级及以上症 状）
[V , B]o
怀疑免疫相关关节炎或风湿性多肌痛（PMR ）的初步评估应包 括关节计数、（任意时间）滑液分析、红细胞沉降率（ESR ）、C反应 蛋白（CRP）.类风湿因子（FR ）、环瓜氨酸肽（CCP ）、抗核抗体（ANA ） （用于炎症性关节炎）、受损关节的X射线和超声（US）检查UV ,
A]o
肌痛或PMR患者必须评估肌酸激酶（CK ）水平以排除肌炎。 如果升高，应考虑监测肌炎相关自身抗体、MRI和肌电图（EMG ） ± 活检[IV , A]o
明确诊断后，应对关节痛和肌痛进行对症治疗(镇痛剂±非留 体抗炎药[NSAIDs] ) [IV , B]o
对于轻度关节炎或单关节炎或少关节炎患者，应考虑使用 NSAIDs和/或关节内使用CS [IV , B]β
发生2级及以上免疫相关炎症性关节炎和PMR时，应开始使用 醋酸泼尼松(10-20 mg/B ),并在改善后逐渐减量。若没有改善， 可考虑更高剂量(0∙5 mg/kg ),以及csDMARDs (甲氨蝶岭、硫酸 羟氯嗟或柳氮磺毗陡)或bDMARDs (IL-6R单抗[首选]、TNF-α抑 制剂)用于严重或有持续症状患者。应根据个体情况评估IQ治疗的 持续性[IV , A]o
发生2级免疫相关肌炎时考虑开始醋酸泼尼松(0.5-1 mg/kg ) 治疗。在出现危及生命表征时，应考虑大剂量CS. IVIG和/或血浆置 换/选择性血浆分离疗法，并停止ICI治疗[IV , A]o
对于有症状患者的治疗，毛果芸香碱和硫酸羟氯嗟可用于任 何级别免疫相关干燥综合征，在检测特定自身抗体之后，在可能的情 况下，应进行小唾液腺活检。仅在出现腺外表现或3级及以上症状时 才建议使用全身性CS [IVf B]o 免疫相关神经毒性
SymptM f∏de Attewnefit and -gstiOM MMHMnent steal.Ion attmγ
图8免疫相关神经肌肉毒性的管理 推荐要点
对于有轻度（或更严重）症状格林巴利综合征（GBS ）、脑白质 病、重症肌无力（MG ）、肌病和周围神经病变，应考虑转诊神经科医 生。评估类型和间隔或频率因症状等级而异[W B]o
出现任何神经系统症状患者应转诊至神经科医师，并应保持IQ 治疗直至确认症状等级[IV , B]β
对于1级症状，可继续IQ治疗并监测恶化情况UV , B]o 对于2级症状，应中断ICl治疗并开始口服或静脉注射 （methyl）
prednisolone[IV , B]o
对于3级或4级症状，除了使用CS或将CS替换为IVIG （或 在
GBS.脑白质病、MG或免疫相关肌病的情况下进行血浆置换或选 择性血
浆分离疗法）之外，需要更加强化的免疫调节治疗[V , B]o
免疫相关心血管毒性
图9免疫相关心肌炎的管理 推荐要点
疑似免疫相关心肌炎应给予2级或3级护理,并需心电图监测和 配备复苏设施[V r A]β
应排除肌钙蛋白升高的其他原因，包括急性冠状动脉综合征
(ACS)(心血管危险因素或确诊冠状动脉疾病的患者)[V , A]β
在大多数情况下，如果确认免疫相关心肌炎，应中断IQ治疗， 应永久停止ICl治疗[V l A]o
对于疑似免疫相关心肌炎或心包炎患者，推荐使用具有炎症序列
(T2STIRs TLLGE )和心肌肌钙蛋白的诊断性心脏核磁共振(CMR ) [IV , A]o
如果68 Ga-DOTATOC PET-CT不可用，在重新开始IQ前， CMR和肌钙蛋白检查不能确诊的疑似病例中，应考虑进行心内膜心肌 活检以确认或排除诊断[V , A]β
静脉注射(methyl)prednisone开始剂量为每日500-1000 mg , 持续3天，后续应再监测确诊的免疫相关心肌炎患者[V , A]o
如果肌钙蛋白在静脉注射(methyl)prednisone 3天后降至峰值 水平的＜50%或正常水平，并且患者病情稳定(无心力衰竭、无室性 心律失常、无完全性心脏传导阻滞)，则转换为口服醋酸泼尼松1 mg∕kg∕天(最高
80 mg∕天)，建议每周减少10 mg ,同时监测肌 钙蛋白以保持心血管稳定[V , A]o
心力衰竭或心源性休克应根据欧洲心脏病学会心衰指南进行治 疗
U∏ , A]o
对于轻度、无临床并发症的免疫相关心肌炎患者，重新开始IQ 治疗之前，建议进行MDT讨论[V l A]β
推荐使用口服醋酸泼尼松和秋水仙碱( 500 μg ,每天两次)治 疗单纯性免疫相关心包炎UV , A]o
推荐使用静脉注射(methyl)predniSone ( 500-1000 mg )和秋 水仙碱(500 μg ,每天两次)治疗免疫相关心包炎合并中度或大量心 包积液，并暂时中断IQ治疗。大量心包积液伴或不伴填塞需要紧急或 急诊经皮心包穿刺术[Vz A]o 免疫相关肾毒性
推荐要点
应排除肾功能衰竭的其他原因。
根据肾功能不全的严重程度，应中断或永久停止IQ治疗。 应停用其他肾毒性药物。
(Methyl)PredniSC)ne开始剂量为1 mg/kg ,或在3期急性肾 损
伤(AKI)时考虑脉冲(Methyl)prednisoneo
应根据具体情况考虑进行肾活检以确诊。
图10免疫相关肾毒性的管理 免疫相关眼毒性 推荐要点
对于疑似免疫相关眼毒性患者，建议立即转诊眼科医生，并参与 诊断和治疗UV , B]o 免疫相关血液学毒性 推荐要点
怀疑免疫相关血液学毒性时，建议血液科医生及早介入，并停止
ICI治疗。协助诊断时获取骨髓穿刺和活检的阈值应该较低[IV , B]o
除静脉注射（methylprednisolone （ 1 mg/kg ）夕卜，血制品和 生长因子治疗应作为一线治疗[V, B]o
IL-6R单抗可用于免疫相关噬血细胞综合征（IR-HLH ） β
经血液科医生同意，艾曲波帕或其他口服促血小板生成素受体激 动剂（TPO-RA ）可考虑用于IVIG和CS难治性免疫相关血小板减少 症[Vz
B]o
