1. 基 质 金 属 蛋 白酶 类 ( MMP s ) 与 心 脏 功 能 不 全 的关 系
MMP s 是 一 组 锌 离 子 依 赖 性 内 肽 酶 ， 包 括 多 个 结 构 相似 、 能 够 消 化 基 质 和 基 膜 的酶 。MMP s 的 主要 作 用 是 降 解 细胞外基质( E c M) 。MMP s 的功能是能降解 除多糖 以外 的所有 的 E C M 成分 ； 可 激 活 其 他 M MP s ， 形 成 瀑 布 效 应 ， 在 斑 块、破 裂 、 组 织 重 构 中起 着 极 为 重 要 的 作 用。多项 实 验 证 实 ， HF 时 ， MMP s活 性 增 加 有 利 于 心 肌 细胞外 基质 的降解， 当维持 正常心脏 功能 的明胶、 胶 原等 物质降解后 ， 其心肌细胞 过度拉长 的作用丧 失 ， 导 致心 肌细胞 拉 长 ， 室 壁 变 薄 、 左 心 室 扩 大 ， 最 终 引 起 左 心 室 泵 功 能 下降。因此分析 ， MMP s 活性增加可能是 H F时心室重构 的始动 因 素。Mi y a mo t o 等检 验 2 O例 C AB G 术 的 缺 血 性 心脏 病 患者血 浆 和 心 包 液 内 的 MMP 一 1 、 MMP 一 2 ； 组 织 特 异 性 金 属 蛋白抑 制 剂 ( T I MP s ) 中 T I MP 一 1 、 T I MP 一 2 ； 结 果 证 实 心 包 内MMP 一 2水平 与 左 心 室 容 积 增 加 以 及 左 心 室 功 能 的 降 低 相关 。认 为 心 包 液 反 映 心 脏 的 局 部 环 境 ， 证 实 MMP 一 2作 为 心包 的 自分 泌 或 旁 分 泌 因 子 在 左 心 室 重 构 中 具 有 其 一 定 的 作用 。而 Ka me d a等 检 测 4 7例 C AB G 术 患 者 心 包 液 的MMP 一 2 、 MMP 一 9的活 性 ， 证 实 其 与 L VE D VI 呈 正 相 关 ， 同 时检 验 氧 化 应 激 的 标 记 物 —— 8 一 i s o — P G F 2 a ， 结 果 MMP 一 2 、MMP 一 9与 心 包 液 内 的 8 - i s o — P G F 2 a水 平 呈 正 相 关 。提 示 心包 液 内 的 氧化 应 激 在 调 解 MMP s活 性 中具 有 重 要 作 用 ， 而
增 加 的 M MP s 活 性 在 冠 心 病 患 者 的心 室 重 构 中具 有 重 要 的作 用 。
2. 氧 化 应 激 相关 物质 与， 功 能 不 全 的 关 系
正 常情 况 之 下 ， 在 活性 氧 与 抗 氧 化 防御 系 统 之 间 有 一 个很 好的平衡 。氧化应激就 是破坏 了活性 氧和抗 氧化 体系之问 的平 衡 而导 致 潜 在 的伤 害 ； 心 肌 氧 化 应 激 长 期 升 高 可 导 致亚 细胞 结构 出现 异 常 ， 抑 制 心 肌 收 缩 功 能 ， 而 导致 HF ， 因 此氧 化应 激可 能 是 导 致 C HF 的重 要 因 素。近 年 的研 究 证 实 丙 二 醛 、 8 一 异一 前 列 腺 素 2 a ( 8 - i s o -p r o s -t a g l a n d i n F 2 a ， 8 - i s o -P G F 2 a ) 可 以 特 异 性 的用 来 评 价 氧 化 应
激 。并 且 多 个 研 究 证 实 丙 二 醛 或 者 8 - i s o -P GF 2 a 与 C HF密
切 相 关。Ma l l a t 等 研 究 表 明 其 在 HF患 者 心 包 液内 的水 平 与 心 脏 功 能 严 重 程 度分 级 密切 相 关 ， 以 及 与 心 脏 超声 所 示 的心 室 扩 张 相 关 ， 显 示 氧 化 应 激 在 心 室 重 构 和 HF 的发 展 过 程 中具 有 重 要 作 用。Vu k a s o v i c 等 检 测 血 浆 和 心 包 液 中氧 化 应 激 标 记 物8 - i s o - P GF 2 a与 心 脏 功 能 指 数 的 相 关 性 ， 发 现 单 一 测 量 丙 二醛 — — 氧 化 应 激 的标 记 物 ， 与 心 脏 功 能 的早 期 改 变 密 切 相关 。HF 患者静脉血超氧化物歧化酶 、 全血 谷胱甘肽过 氧化物 酶 、 过氧 化 氢 酶 活 性 显 著 低 于健 康 人 ， 而 脂 质 过 氧 化 物 和丙 二 醛 却 显 著 高 于 健 康 人 。而 K a me d a等 一 研 究 证 实 8 -i s o -P G F 2 a与 左 心 室 舒 张 末 期 容 积 指 数 ( L VE D VI ) 呈 正 相关 ， 说 明心 包 液 内 的 氧 化 应 激 — — 脂 质 过 氧 化 的 产 物 ， 如 丙二 醛 、 8 - i s o- P GF 2 a 会 与 其 他 具 有 生 物 意 义 的 分 子 相 互 作 用并 调 节 其 功 能 ， 在 HF发 展 过 程 中 的 心 室 重 构 中 有 重 要 作用
3. 利 尿 AN P 主 要 有 3种 ： A 型 ：
AN P； B型 ： B N P； C 型 ： C NP 。 在 心 脏 局 部 ， ANP可 以舒 张冠 状 动 脉血 管 ， 增 加 冠 状 动 脉 血 流 量 ， 其 舒 张 作 用 不 依 赖 于内 皮细 胞 的完 整性 。B NP和 C NP也 具 有类 似 效 应。
脑 利 钠 肽 — — 心 力 衰 竭 的标 志 物
由于正 常人外 周 血 N T — p r o B N P的浓 度 明显 高 于B N P ， 且 在 HF患 者 N T — p r o B N P水平 升 高较 B N P明显 ， 故测 定 N T - p r o B N P更 有意 义。
4. 高同型半胱氨 酸血症 可能是 冠心痛 患者心 力衰竭 的危险因素。
自 从 1 9 6 9 年 M c C u l l y提 出高同型半胱氨酸血症 （H H C Y) 是 导致 动 脉 硬 化 的主要因素以来，目前 已有 大量 研 究 证 实 H H C Y是 冠心病 ( C H D ) 的独 危 险 因素。C H D心肌 缺 血 和／ 或 心肌 梗 死 (M I ) 的最终 归 宿 是 慢性 心 力 衰 竭 ( 心 衰 ) ， 阻止 心衰 的有效方 法是 找 出危 险凶素并加以预 防 。近来研 究发现 ， 心衰患者血浆H C Y水平增加，并已经证明H H C Y是一 种新 的导敛 心衰 的危 险 因 素 。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢 的重要 中间产物 ， 现存资料表 明 高同型半胱氨 酸血症 可能是 冠心痛 患者心 力衰竭 的危险因素 ， 能通过各种机制导致心肌细胞 的损伤 、 凋亡 、 代偿肥 大 ， 间质纤 维的合成 分泌增 多及 降解减 少， 从 而导致 心室重 塑发 生 ， 参与慢性 心力衰竭 的发 生发展。H C Y不仅 能促 进心 肌血 管 平滑 肌 细 胞增 生 ， 刺 激胶原的合成增加 ， 而且还能抑制胶原 的降解。心脏基质 金属 蛋 酶 ( M M P s ) 是 蛋 白酶 家 族 的成 员 ， 涉 及 细胞 外 基 质
蛋 白 的 降 解 ， 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 剂( T I M P s ) 是 内源性 M M P s 的生 理性 抑制 因子 。近 几年 的研 究 发 现 H H C Y可 以 诱导 血 管 组 织产 生 M M P s ， 体 外 实 验 表 明 H C Y 能 使 M M P 一 1与T I M P 一 1 的比例明显失衡 ， 从 而抑制 r 胶原降解导致胶原 积 聚 ， 这 可 能 是 H C Y 促 发 心 室 重 构 的 原 因 ； 且M M P 一 1 与 T I M P 一 1 随 着 H C Y浓 度 的增 加 而加 强 ， 呈 剂量 依赖 趋 势 ， 与对 照 组 相 比差 异 显 著 。 由 此 说 明 了H H C Y 在 心 室 重 构 中 起 一 定 的 作 用 。
5. I L - 1 8 与心力衰竭
心力衰竭是各种 心血管疾病 进展 的最后阶段 ， 随着对 心血 管疾病 治疗方法 的改 进和人 口寿命 的延长 ， 心力衰竭 的发 生率逐 年增 加 ， 已成为 主要 的公共卫生 问
题 。心力 衰竭 的病理改 变不仅表 现为心 肌细胞 的减少 、 心 肌细胞 兴奋． 收缩耦联异常 ， 而且 表现为多种细胞 因子 生成及非特异性炎性 反应 、 细胞 凋 亡和心室 重构 。炎性 细胞 因子是一类主要 由免疫 系统细胞 生成 的、 具有许 多强 大生物学 效应 的内源性多肽 ， 可介导 多种免 疫反应 。这 些细胞 因子在 心力衰竭的病理 生理 过程 中发挥重 要作 用 ， 大量研 究发现细胞 因子如肿 瘤坏 死因子 a 、 I F N - T 、 I L - 1 8 等在 心力 衰竭 患者循 环 中水平明 显 增 高 ， 并 在 心 力 衰 竭 的发 展 中 起 促 进 作 用 。P e r R e i d a d等 在心肌梗死 后心 功能 不全 的大 鼠动 物模 型 中也证实了上述 观点，同时大鼠心 肌细胞 中还 表达 了大量 I L - 1 8m R N A 和 I L- 1 8 前体 。炎性细胞 因子在心室 重构 和细胞凋 亡中起重要作用 ， 它们可诱 导心肌细胞 表达诱 生型一氧化氮合酶 ，导致 局部 一氧化氮浓度增 高 ， 通过其依 赖性 或非依赖性 鸟苷酸环化酶途径抑制基础 的和 肾上腺 素能激 活剂刺激产
生的心肌变力 作用 ， 降低心 肌收缩力 ， 且能促进心肌变性或细胞死亡、 心肌细胞丢失被非 心肌细 胞代替 ， 致使 心腔扩 大、 心 肌重塑 ， 这是心力 衰竭发 病 的重要 环节 。Y n d e s t a d 等“ 研究了心力衰竭患者 的 T 淋 巴细 胞 的基 因表 达 ， 发现 心力 衰竭患 者 T淋巴细胞 过度表达了大量 的 I F N - T 和 I L - 1 8 ， 而 I L - 1 8 又强烈诱导 T 淋 巴细胞 和 N K细胞 产 生 I F N - T ， I F N - T 可直 接影 响 心肌收缩力 ， 使左室射 血分数 下 降 ，导致 心功能 不全 。I L - 1 8 还可促进核 因子 x B 、 I L - 1 、 肿瘤 坏死 因子 a 、 一氧化 氮、 一氧化 氮合酶 和粒． 巨噬细胞集 落刺激 因子等炎性因子或促 炎因子表 达。这些 因子相互作用形成细胞 因子 网络而导致心力衰竭 的进展和加 重。M a l l a t 等报道 ，心力衰竭患者血浆 中 I L - 1 8 水平和心肌组织 中 I L - 1 8 r n R N A表达均显著 高于正常人 ， 同时心力衰竭患者并 伴有 I L - 1 8 结合蛋 白 r n R N A的下调 ， 说 明 I L - 1 8 可能作为免疫 炎性反应 的信号途径在心力衰竭 的病理生理过程 中发挥 重要 作用 ， 这一途径 也可 能成为 寻找治疗 心力衰竭 的新靶点 。已有研 究证 明 ， I L - 1 8结合蛋 白可 特异性 阻碍 I L - 1 8 和其受 体结 合 ， 从而改善受 缺血 和再灌 注损伤影 响 的心 肌收缩功能 ， 该研究提示阻断 I L - 1 8 的作用可能延缓心力衰竭 的进展和恶化 ， 但需要进一步大规模 的研 究来证 实。
