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矽尘致肺纤维化机制及细胞因子在矽肺纤维化中的作用分析
作者：赵文迪
来源：《好日子（下旬）》2018年第02期
摘 要：文章主要针对矽尘致肺纤维化机制及细胞因子在矽肺纤维化中的作用，首先探讨了矽尘致纤维化机制，其次从白细胞介素-I、白细胞介素-6、白细胞介素-8三个方面展开论述，希望能够为今后矽肺专业研究提供参考。
关键词：矽尘致肺纤维化机制；细胞因子；矽肺纤维化
矽肺是由于在生产过程中长期吸人游离二氧化硅含量较高的粉尘达一定量后所引起的以肺组织纤维化为主的全身性疾病。近年来，细胞因子产物作为一系列免疫和炎症性疾病的潜在治疗手段已经得到广泛的研究，随着分子生物学技术的发展，通过多种途径可以抑制细胞因子的活性，使通过干预细胞因子的作用治疗矽肺纤维化成为可能。 1 矽尘致纤维化机制
1.1 自由基在肺纤维化过程中的作用
自由基是导致矽尘致肺纤维化的重要物质。自由基是指那些外层电子轨道上具有不配对电子的原子、分子或基团。它主要通过共价键化合物的均裂或电子俘获而产生，其性质不稳定，反应活性强。矽肺发生过程中自由基的来源主要有三部分：（1）石英在被加工、粉碎过程中自身可产生自由基；（2）肺泡巨噬细胞（AM）吞噬矽尘并游走时，由于氧代谢突然增加而出现“呼吸爆发”现象，可产生大量的自由基；（3）髓单核细胞和在肺中转化为AM的细胞中都含有NO合成酶，在髓单核细胞向AM转化过程中也可产生氮氧自由基[1]。 1.2矽肺纤维化的细胞机制
肺泡巨噬细胞是矽尘作用的主要靶细胞。除了自由基造成肺泡巨噬细胞损伤，引起分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外，近年来研究表明其细胞凋亡在矽肺炎症/纤维化发生发展中也具有重要的意义。在矽肺病变早期，肺泡巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞，消除炎症，重塑肺组织结构以及维持肺功能；但晚期阶段，随着巨噬细胞凋亡的增多，又不利于这一保护过程[2]。对矽肺病变中肺巨噬细胞凋亡机制的研究发现，IL-1β、誘导型一氧化氮合酶（iNOS）基因敲除鼠暴露于矽尘，其肺细胞（包括肺巨噬细胞）凋亡数量、炎症反应程度与野生型鼠相比明显减轻；体外培养的巨噬细胞系（IC-21）、IL-1B抗体和iNOs抑制剂（左旋精氨酸甲脂LNAME）均能抑制矽尘诱导的细胞凋亡，提示IL-1B、NO对矽肺病变中的细胞凋亡起重要的作用，同时也证实了肺泡巨噬细胞参与了矽肺炎症/纤维化发生发展过程。
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2 细胞因子在肺组织纤维化中的作用 2.1白细胞介素-I（IL-1）
IL-1是单核细胞合成的结缔组织调节因子，可以分为IL-1α和IL-1β两型，且二者都可与成纤维细胞受体结合，作为有丝原发挥作用。IL-1在许多免疫和炎性疾病的发病过程中都发挥了重要作用，是炎症形成和急性发作的主要诱导物，可趋化肺泡巨噬细胞（AM）、肺泡中性粒细胞（PMN）等，同时刺激成纤维细胞合成前列腺素和胶原酶。
在肺纤维化过程中，IL-1可调节辅助T淋巴细胞的活性，趋化粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的积聚，促进炎性反应，同时又可促进修复及过度修复，引起间质纤维化。它还可上调黏附分子的分泌，促进肺成纤维细胞（FB）产生胶原和氨基多糖。在肺纤维化的动物模型和特发性肺间质纤维化患者的肺泡巨噬细胞和支气管肺泡灌洗液中，均可检测出高水平的IL-1；在体外细胞培养中，IL-1也可刺激FB合成胶原纤维。Suwabe等在进行博莱霉素刺激小鼠肺纤维化的实验中发现，肺泡巨噬细胞在博莱霉素的作用下可释放IL-1，同时肺泡间质巨噬细胞在受到博莱霉素刺激第一天后出现短暂的IL-1分泌高峰。因此，Suwabe推断，肺内巨噬细胞在受到外界环境刺激后通过IL-1引起肺纤维化。 2.2白细胞介素-6（IL-6）
IL-6是一种具有广泛生物活性的多功能细胞因子，可作用于多种靶细胞而参与免疫和炎症过程。有报道，肺泡巨噬细胞在体内被激活后，可通过释放IL-6、TNF-α参与早期肺泡炎和后期肺纤维化。IL-6可诱导肝细胞及肺内的FB合成释放C-反应蛋白、血清淀粉样蛋-A等急性期蛋白，以促进非特异性的炎性反应。在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，肺泡巨噬细胞分泌IL-6水平明显增高，用抗IL-6抗体可明显抑制大鼠肺泡炎向肺纤维化的进程。结果表明，肺泡巨噬细胞在体内被激活后可能通过分泌IL-6而参与早期肺泡炎和后期肺纤维化的形成[3]。 Denis引用抗IL-6抗体明显抑制了大鼠肺泡炎的纤维化结果表明，肺泡巨噬细胞在体内被激活后可能通过分泌IL-6而参与早期肺泡炎和后期肺纤维化的形成。研究证实，煤尘诱导的肺泡巨噬细胞以分泌IL-6为主，而不是IL-1。煤矿工人肺内IL-6的表达及含量与肺组织内煤尘及肺纤维化程度有密切关系。在煤工尘肺的肺灌洗液中，IL-6的水平明显高于对照组，进行性大块肺纤维化（PMF）患者比单纯性肺纤维化（SP）患者释放出更多的IL-6。国内翟日洪等研究结果同上一致，并且证实尘肺患者血清IL-6水平与尘肺期别有明显的相关关系。可见，IL-6在尘肺尤其是煤工尘肺的肺纤维化进程中起重要作用。 2.3白细胞介素-8（IL-8）
IL-8是在炎症刺激因子IL-1、TNF或LPS作用下，由多种细胞表达（内皮细胞、T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞）产生。IL-8具有很强的趋化中性粒细胞及T淋巴细胞的能力，有研究表明，IL-8可诱导中性粒细胞聚集于气道并活化中性粒细胞脱颗粒，释放氧自由基、白三烯类、
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前列腺素类等介质引发中性粒细胞炎症。多数炎症情况下，IL-8介导的肺泡中性粒细胞在肺部的聚集是机体的正常防御反应，对机体有保护作用。当炎症反应过强时，IL-8可通过介导肺泡中性粒细胞在肺部大量、持续聚集并伴有广泛而强烈的激活损伤肺部。Seamas等人对成人呼吸窘迫综合征（ARDS）危重病人的外周血与支气管肺泡液（BAL）的IL-8进行检测。进展期ARDS病人BAL的IL-8水平明显高于非ARDS病人。免疫组化分析证明在ARDS进展早期，BAL的IL-8主要来自巨噬细胞。 结束语
综上所述，矽尘进入肺内之后，自由基、效应细胞等彼此之间的影响，形成了带有复杂性的细胞分子网络。矽肺形成机制当前依然比较模糊，然而肯定的是二氧化硅会在肺内形成刺激，细胞分泌出细胞因子，对肺组织纤维化有重要的抑制作用，当然这还需要专业人员继续研究。 参考文献
[1]隋君娜，郭建，王展，等.TNF-α单抗对大鼠矽肺纤维化中NF-κB活化和iNOS表达的影响[J].中华劳动卫生职业病杂志，2017，（5）：332-336.
[2]张雁林，丛翠翠，关里，等.人血浆中细胞外组蛋白在矽肺发病中的变化[J].中华劳动卫生职业病杂志，2016，（1）：41-43.
[3]马小兵，孙树勋，杨方.矽肺肺泡巨噬细胞对肺成纤维细胞基质金属蛋白酶及其组织抑制因子表达的影响[J].中华劳动卫生职业病杂志，2004，（5）：358-360.
