Notch信号通路与肿瘤靶向药物 —GSI的临床试验 2018年11月10日
Notch信号通路的研究成果为Notch提供了理论依据，如通过抑制配受体相互作用或受体的蛋白水解活性开展肿瘤治疗。γ分泌酶抑制剂(GSI)是目前针对Notch通路研究最透彻的小分子，GSI阻断Notch被切割并降低胞内活化的Notch水平。目前有几种GSI正在进行临床试验，如MK-0752和RO4929097等。在临床前研究中，MK-0752和MRK-003都减少了乳腺癌和胰腺导管癌 CSCs。RO4929097显著降低胶质母细胞瘤CSCs。GSI单药治疗有胃肠道毒性，但与化疗和糖皮质激素联用更有效且降低毒性。MK-0752与多西他赛联用可提高多西他赛的活性，降低乳腺癌CSCs。RO492909与化疗药（紫杉醇和卡铂）联用对50%的三阴乳腺癌患者起作用。有关不同GSI的临床试验的更多细节已有学者进行了具体的阐述。
治疗性抗体在肿瘤治疗中可能比小分子抑制剂表现出更好的疗效和特异性。几种针对DLL4的阻断性抗体正在进行Ⅰ期临床试验。Demmizumab（OMP-21M18）抑制各种肿瘤CSCs和血管生成。Demmizumab联合化疗的Ⅰb期试验结果显示其有一定的疗效，但未达到预期。Rovalpituzumabtesirine（SC16LD6.5）是一种由DLL3特异性IgG1单克隆抗体SC16和DNA交联剂SC-DR002（D6.5）组成的抗体-药物偶联药。在高表达DLL3的小细胞肺癌患者中，Rovalpituzumabtesirine表现出良好的单药抗肿瘤活性。Tarexumab单抗（OMP-59R5）是一种抗Notch2和Notch3的抗体，抑制CSCs和肿瘤生长。目前正在胰腺癌和小细胞肺癌患者中进行Ⅱ期临床实验。Brontictuzumab（OMP-52M51）是
一种抗Notch1抗体，可降低转移性结直肠癌患者CTCs并有一定疗效。
目前，患者能接受大多数的Notch靶向治疗，毕竟其副作用通常是可控的，这些疗法对肿瘤免疫功能的影响还没有完全被阐明。如今，免疫疗法正在彻底改变许多癌症的治疗方法。免疫检查点阻断疗法(immune checkpoint blockade therapies，ICBT)通过抑制负向免疫调节因子，可显著抑制转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤。目前已有两种免疫检查点阻断疗法取得了很好的成效，它们通过单独或联合阻断CTLA-4或PD-1，从而诱导抗肿瘤免疫。因此，我们有必要了解Notch靶向治疗对肿瘤免疫的影响， 以期能与ICBT疗法联用。体内外研究都将DLL家族配体与分泌IFN-γ的Th1和Th17联系在一起，而Jagged家族配体则引起Th2、Th9和Treg反应。此外，DLL和Jagged配体似乎在髓系细胞中起着相反的作用，DLL1和DLL4促进DC的分化，而Notch通过活化Jagged1促进未成熟的髓系细胞成熟。另一方面，Notch2Cx3cr1lowEsamhighDC的存活，这是效应T细胞活化所必需的。因此，ICBT联合抗Notch2和DLL疗法可能对治疗没有帮助，因为DC会减少T细胞的启动和Th1、Th17和CD8+T细胞的活化。此外，Notch1和Notch2可直接调节包括颗粒酶B在内的CTL特异性基因的表达，延长这些药物的给药可能抑制CTL活性，并再次降低ICBT的疗效。抗Jagged疗法与ICBT联合可能更有前景，如在小鼠模型中，抗Jagged1/2既抑制了MDSCs，又诱导了CD8+T细胞中的Notch1，从而促进了抗肿瘤T细胞免疫和保护性免疫记忆反应。大多数近期研究表明，由于Notch信号的广泛功能，我们必须设计更好的策略来利用抗Notch疗法，如剂量递减和与不同治疗方案的联用以及设计针对性的治疗方案。如在ICBT之前用抗Jagged疗法可能更好，因为这样可能会使患者免疫系统对其有更好的反应，甚至可以用更低剂量的
ICBT，从而降低毒性。
